霍乱

霍乱(cholera)是由霍乱弧菌(Vibriocholerae)引起的烈性肠道传染病,发病急传播快,是亚洲、非洲、拉丁美洲等地区腹泻的重要原因.属国际检疫传染病，在我国，霍乱属于甲类传染病。

典型的临床表现为:急性起病，剧烈的腹泻呕吐,以及由此引起的脱水、肌肉痉挛.严重者导致循环衰竭和急性肾衰竭。

病原学

霍乱的病原体为霍乱弧菌。

(一)霍乱弧菌生物学特点

霍乱弧菌革兰染色阴性.是弧形或逗点状的杆菌，长为1.5-3.0μm,宽为0.3~0.4μum,菌体尾端有一鞭毛,其中的O群霍乱弧菌在菌体外还有荚膜。霍乱弧菌运动活泼.在暗视野悬滴镜检呈穿梭状运动.患者粪便直接涂片时可见弧菌纵列呈“鱼群”样。该病原菌属兼性厌氧菌,在普通培养基中生长良好.在碱性环境中生长繁殖更快.一般增菌培养采用pH8.4-8.6的1%碱性蛋白胨水。

霍乱弧菌有耐热的菌体(O)抗原和不耐热的鞭毛(H)抗原。H抗原为霍乱弧菌属所共有;O抗原特异性高.有群特异性和型特异性两种抗原，是霍乱弧菌分群和分型的基础。

霍乱弧菌可产生肠毒素、神经氨酸酶、血凝索.菌体裂解后还可释放内毒素。其中霍乱肠毒素(choleratoxin.CT)是产生霍乱症状的关键物质.它是一种不耐热的毒索.56°C环境中30分钟即被破坏。霍乱弧菌体表有一种特殊的菌一毒素协同菌毛A(toxinergulatedpilusA.TepA),TcpA在霍乱弧菌定居人类肠道中起重要作用.也被称为“定居因子”。

霍乱弧菌对热、干燥、酸及一般消毒剂均甚敏感。干燥小时或加热55°C10分钟,弧菌即可死亡,煮沸后立即被杀死。在正常胃酸中,霍乱弧菌能存活4分钟。自来水及深井水中加0.5mg/L的氯，经15分钟即可杀死。但霍乱弧菌在自然环境中存活时间较长.一般在河水、海水和井水中,埃尔托生物型可存活1~3周;当霍乱弧菌黏附于藻类或甲壳类动物时.其存活期还可延长.在合适的外环境中甚至可存活1年以上。

(二)分类

WHO腹泻控制中心根据霍乱弧菌的O抗原特异性、生化性状、致病性等不同.将霍乱弧菌分为以下三群:

1.O1群霍乱弧菌本群是霍乱的主要致病菌。根据表现型的不同。可进一步分为古典生物型(lassicalbiotype)和埃尔托生物型(EITorbiolypre)。如根据0抗原的不同.则可分为三个血清型:①小川型(异型,0gawa)含A、B抗原;②稻叶型(原型.Inaba)含A、C抗原;③彦岛型(中间型,Hikojima)含A、B与C三种抗原。B、C抗原可因弧菌的变异而互相转化.如小川型和稻叶型之间可以互相转化。

.非O1群霍乱弧菌不能被O1群霍乱弧菌的多价血清所凝集.故统称为不凝集弧菌。目前非O1群霍乱弧菌已从O群编排至O0以上血清群,一般无致病性.仅少数血清群可引起散发性腹泻。但是,其中的O群霍乱弧菌具有特殊性,它是年孟加拉霍乱流行时发现的新的血清群，不被O1群和非O1群的O~O群霍乱弧菌诊断血清所凝集.故命名为O群。它含有与O1群霍乱弧菌相同的毒素基因,能引起流行性腹泻。世界卫生组织确定O群霍乱弧菌所引起的腹泻与O1群霍乱弧菌引起的腹泻同样对待。

3.不典型O1群霍乱弧菌本群霍乱弧菌可被多价O1群血清所凝集.但本群弧菌在体内外均不产生肠毒素,因此没有致病性。

流行病学

霍乱在人群中流行已达两个多世纪。自年以来.霍乱发生了七次世界性大流行。

年第五次大流行时,Koch从患者粪便中发现霍乱弧菌,明确了本病病原体。目前认为第六次大流行(或许包括第五次大流行)与古典生物型霍乱弧菌有关。年以来的第七次大流行,则以埃尔托生物型霍乱弧菌为主。年在印度孟加拉等地发生霍乱暴发流行,已证实是由新血清群----O群霍乱弧菌所引起,波及巴基斯坦、泰国.斯里兰卡、尼泊尔英格兰、美国、日本、德国和我国部分地区,有人认为有形成第八次大流行的趋势。

自从年霍乱传入我国后，每次世界性大流行均波及我国。新中国成立后古典生物型霍乱在我国的流行得到了控制,但由于对外交往频繁.0世纪60年代埃尔托生物型霍乱传入我国沿海一带。我国于3年5月首先在新疆发现O群霍乱病例.至01年我国共报告余例O群霍乱病例。

(一)传染源

患者和带菌者是霍乱的主要传染源,其中轻型和隐性感染者不易确诊.往往不能及时隔离和治疗,在疾病传播上起着重要作用。

(二)传播途径

患者及带菌者的粪便或排泄物污染水源或食物后可引起霍乱暴发流行。霍乱弧菌能通过污染鱼、虾等水产品引起传播。日常生活接触和苍蝇亦起传播作用。

(三)人群易感性

人群对霍乱弧菌普遍易感,本病隐性感染较多。病后可获一定免疫力,能产生抗菌抗体和抗肠毒素抗体,但亦有再感染的报告。

(四)流行季节与地区

在我国霍乱流行季节为夏秋季,以7~10月为多。流行地区主要是沿海一带如广东、广西、浙江、江苏、上海等省份为多.

(五)O群霍乱的流行特征

病例无家庭聚集性.发病以成人为主,男多于女。主要经水和食物传播，O群是首次发现的新流行株,人群普遍易感。在霍乱地方性流行区,人群对O1群霍乱弧菌有免疫力,但不能保护免受O群霍乱弧菌感染。现有的霍乱菌苗对O群霍乱无保护作用。

发病机制和病理解剖

(一)发病机制

人体食R霍乱弧菌后是否发病.主要取决于机体的免疫力、食入弧菌的数量和致病力。正常胃酸可杀灭一定数量的雀乱弧菌.口服菌苗可使肠道产生特异性IgM、IgG和IgA抗体.亦能阻止弧菌黏附于肠壁而免于发病。若曾进行胃大部分切除使胃酸分泌减少.或大量饮水.大量进食使胃酸稀释,抑或食入霍乱弧菌的量超过10*8----10*9均能引起发病。

霍乱弧菌经胃抵达肠道后.通过鞭毛运动以及弧菌产生的蛋白酶作用,穿过肠黏膜上的黏液层,在TepA和霍乱弧菌血凝素的作用下，黏附于小肠上段肠黏膜上皮细胞刷状缘。霍乱弧菌在小肠的碱性、富含营养素和胆盐的环境中迅速繁殖,并产生外毒素性质的霍乱肠毒素(也称霍乱原,choleragen)。

霍乱肠毒素是引起霍乱症状的主要物质。它由1个A亚单位和5个B亚单位组成.当霍乱肠毒素与肠黏膜接触后,B亚单位识别肠黏膜上皮细胞的膜表面受体-神经节苷脂(GM),并与之结合,接着具有酶活性的A亚单位进入肠黏膜细胞内,A亚单位能从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)中转移二磷酸腺苷-核糖(ADP-ribose)至G蛋白(又称GTP酶)。G蛋白经ADP-核糖化后，其GTP酶的活性受到了抑制.导致腺苷酸环化酶(AC)持续活化,其结果促进三磷酸腺苷(ATP)不断转变为环磷酸腺苷(cAMP)。当细胞内cAMP浓度升高时.即刺激肠黏膜隐窝细胞过度分泌水、氯化物及碳酸氢盐.同时抑制肠绒毛细胞对钠的正常吸收.以致出现大量水分和电解质聚集在肠腔,形成本病特征性的剧烈水样腹泻。

霍乱肠毒素还能促使肠黏膜杯状细胞分泌黏液增多,使腹泻水样便中含大量黏液。此外，腹泻导致的失水,使胆汁分泌减少,因而腹泻出的粪便可呈“米泔水”样。

(二)病理生理

霍乱患者的粪便为等渗性.电解质的含量:钠mmol/L，氯mmol/L,钾15mmo/L，碳酸氢盐45mmol/L,其中钾和碳酸氢盐浓度为血浓度的~5倍。霍乱引起的剧烈吐泻可导致脱水、电解质紊乱和酸碱失衡。

1.水和电解质紊乱霍乱患者由于剧烈的呕吐与腹泻.体内水和电解质大量丧失,因而导致脱水和电解质紊乱。严重脱水患者可出现循环衰竭.进一步引起急性肾衰竭。虽然霍乱患者丢失的液体是等渗液体.但其中含钾量约为血清钾的4~5倍,因此补液治疗时，在有尿的情况下应及时补钾。否则严重低血钾可导致心律失常,亦能引起肾小管上皮细胞变性,进一步加重肾衰竭。

.代谢性酸中毒主要由于腹泻丢失大量碳酸氢盐所引起。此外,失水导致的周围循环衰竭,组织因缺氧进行无氨代谢.因而乳酸产生过多可加重代谢性酸中毒。急性肾衰竭,不能排泄代谢产生的酸性物质.也是引起酸中毒的原因。

(三)病理解剖

本病主要病理变化为严重脱水.脏器实质性损害不严重。可见皮肤苍白、干瘪、无弹性、皮下组织和肌肉脱水，心、肝、脾等脏器因脱水而缩小。肾小球和肾间质毛细血管扩张.肾小管变性和坏死。小肠仅见苍白、水肿,黏膜面粗糙。

临床表现

潜伏期1~3天(数小时-5天)。多为突然发病，古典生物型和O型霍乱弧菌引起的疾病，症状较重;埃尔托生物型所致者常为轻型,隐性感染较多。典型病例病程分为以下三期:

(一)泻吐期

1.腹泻是发病的第一个症状,其特点为无发热，无里急后重感.多数不伴腹痛，排便后自觉轻快感。起初粪便含粪质,后为黄色水样便或“米泔水”样便。有肠道出i者排出洗肉水样便.无粪臭。粪便量多次频，每天可达数十次,甚至排便失禁。O群霍乱的特征是.发热腹痛比较常见(达40%-50%),而且可以并发菌血症等肠道外感染。

.呕吐一般发生在腹泻后,多为喷射状,少有恶心。呕吐物初为胃内食物.后为水样,严重者可呕吐“米泔水"样液体。轻者可无呕吐。

(二)脱水期

频繁的腹泻和呕吐使患者迅速出现脱水.电解质紊乱和代谢性酸中毒.严重者出现循环衰竭、急性肾衰竭。此期一般持续数小时至-3天.病程长短主要取决于治疗是否及时和正确与否。

1.脱水轻度脱水约失水ml(儿童70-80ml/kg),可见皮肤黏膜稍干燥.皮肤弹性略差。中度脱水约失水-ml,儿童80-m/kg).可见皮肤弹性卷眼窝凹陷、声音轻度嘶哑、血压下降及尿量减少。重度脱水者约失水ml(儿童~10ml/kg)出现皮肤干皱、无弹性，声音嘶哑,并可见眼眶下陷,两颊深凹,神志淡漠或不清的“霍乱面容”.患者极度无力.尿量明显减少。

.肌肉痉挛由于吐泻使钠盐大量丢失,低钠可引起腓肠肌和腹直肌痉挛.表现为痉挛部位的疼痛,肌肉呈强直状态。

3.低血钾频繁的腹泻使钾盐大量丧失，低血钾可引起肌张力减低.腱反射消失、鼓肠甚至心律失常。

4.尿毒症、酸中毒临床表现为呼吸增快,严重者除出现Kussmanl大呼吸外，还可有意识障碍,如嗜睡.感觉迟钝甚至昏迷。

5.循环衰竭是严重失水所致的低血容量性休克出现四肢厥冷.脉搏细速甚至不能触及.血压下降或不能测出。继而由于脑部供血不足.脑缺氧而出现意识障碍.开始为烦躁不安.继而呆滞、嗜睡甚至昏迷。

(三)恢复期或反应期

腹泻停止.脱水纠正后,症状逐渐消失,体温、脉搏、血压恢复正常少数患者可有反应性低热,可能是循环改善后肠毒素吸收增加所致,-般持续1~3天后自行消退.除了典型病例外，临床上尚有一种罕见的中毒型霍乱,又称“干性霍乱”(cholerasicca).起病急骤,发展迅速,尚未出现明显的吐泻症状即进人中毒性休克面死

实验室检查

(一)一般检查

1.血常规及生化检查失水可引起血液浓缩.红细胞计数和白细胞计数均升高.尿素氮、肌酐升高,而碳酸氢离子下降。治疗前由于细胞内钾离子外移。血清钾可在正常范围。当酸中毒纠正后,钾离子移入细胞内而出现低钾血症。

.尿常规可有少量蛋白，镜检有少许红细胞.白细胞和管型。

3.粪便常规可见黏液和少许红细胞、白细胞,

(二)病原菌检查

1.粪便涂片染色粪便涂片并作革兰染色,显微镜下可见革兰染色阴性的弧菌,呈鱼群样排列。

.动力试验和制动试验将新鲜粪便做悬滴或暗视野显微镜检.可见穿梭状运动的弧菌，即为动力试验阳性、随后加上1滴O1群抗血清.如细菌停止运动，提示标本中有O1群霍乱弧菌;如细菌仍活动，再加1滴O抗血清,细菌活动消失,则证明为O霍乱弧菌。.上述检查可作为霍乱流行期间的快速诊断方法。

3.增菌后分离培养所有怀疑霍乱患者的粪便,除作显微镜检外，均应进行增菌后分离培养。粪便留取应在使用抗菌药物之前.并尽快送到实验室作培养。增菌培养基一般用pH8.6的碱性蛋白胨水.置37°C:培养6-8小时后.再转种到霍乱弧菌能生长的选择性培养基,如庆大霉素琼脂TCBS、四号琼脂和碱性营养琼脂等.18-4小时后菌落生长,然后与O1群O群特异性的单克隆抗体或诊断血清进行玻片凝集实验。

4.霍乱弧菌快速辅助检测目前使用较多的是霍乱弧菌胶体金快速检测法,该方法主要检测O1群和O群霍乱弧菌抗原成分，操作简单。目前此类方法的检出限为10*5个菌/毫升,因此在轻型病例及带菌者调查中存在漏检的可能,需要同时进行增菌培养后检测，以提高检出率。

5.霍乱毒素基因PCR检测通过PCR方法识别霍乱弧菌毒素基因来诊断霍乱，该方法的特异性和灵敏度均较高.需要在符合PCR实验条件的实验室中进行,同时需要严格的核酸提取操作。

6.血清免疫学检查霍乱弧菌感染后,能产生抗菌抗体和抗肠毒索抗体。抗菌抗体中的抗凝集素抗体-般在发病第5天出现,病程8~1天达高峰。血清免疫学检查主要用于流行病学的追溯诊断和粪便培养阴性的可疑患者的诊断。抗凝集素抗体双份血清滴度4倍以上升高有诊断意义。

并发症

1.急性肾衰竭发病初期由于剧烈吐泻导致脱水，可出现肾前性少尿,经及时补液可不发生肾衰竭。如得不到及时纠正,可由于肾脏供血不足.肾小管缺血性坏死，出现氮质血症,严重者可出现尿毒症而死亡。

.急性肺水肿代谢性酸中毒可导致肺循环高压.后者又可因补充大量不含碱的盐水而加重。

诊断

诊断原则:依据患者的流行病学、临床表现及实验室检查结果进行综合判断。

(一)确诊病例

有下列情况之一者.确诊为霍乱:.

1.有腹泻、呕吐等症状，粪便、呕吐物或肛拭子细菌培养分离到0群和(或)01s0群霍乱弧菌。

.在疫源检索中.粪便培养检出O1群和(或)O群霍乱弧菌前后各5天内有腹泻症状者。

(二)临床诊断病例

符合下列情况之一者.即为临床诊断病例:

1.有轻、中、重型或干性霍乱的临床表现.并在其日常生活用品或家居环境中检出O1群和(或)O群霍乱弧菌。

.在一起确认的霍乱暴发疫情中.暴露人群中具备轻、中、重型或干性霍乱的临床表现者。

(三)带菌者

无霍乱临床表现，但粪便、呕吐物或肛拭子细菌培养分离到O1群和(或)O群霍乱弧菌者。

鉴别诊断

本病应与其他病原微生物引起的腹泻相鉴别,主要包括以下疾病:

1.细菌性食物中毒主要病原菌包括副溶血性弧菌、葡萄球菌、变形杆菌，蜡样芽胞杆菌等,由于细菌在食物中产生肠毒素,人进食后发病。起病急骤.有食用海(水)产品或不洁食物史，潜伏期短,常先吐后泻,排便前往往有肠鸣、阵发性腹部剧痛.粪便为黄色水样便.偶带脓血。收集患者粪便、呕吐物或可疑食物可检出相应的病原菌。

.急性细菌性痢疾由志贺菌侵袭肠黏膜，引起肠黏膜炎症及溃疡.并排出炎性渗出物。临床表现以发热.腹痛、腹泻、里急后重、黏液脓血便为主要特征.有全身中毒症状。急性中毒性细菌性痢疾可出现高热,在儿童患者早期出现烦躁、谵妄、惊厥等.初期肠道症状不明显.成人患者主要表现为脓血便频繁、循环系统症状明显。从粪便或肛拭子等标本中检出志贺菌可确诊。

3.大肠埃希菌性肠炎分为:①产肠毒素性大肠埃希菌(ETEC)性肠炎.潜伏期4-4小时，有发热恶心呕吐及腹部绞痛,黄水样便或清水样便,无脓血便.严重腹泻者亦可产生重度脱水，婴幼患儿常因此而危及生命;②肠致病性大肠埃希菌(EPEC)性肠炎.主要症状为腹泻,粪便为黄色或黄绿色蛋花样便，量较多,常有特殊腥臭味,重者也会有脱水及全身症状。两者粪便培养均可获得相应的大肠埃希菌。

4.病毒性肠炎常见病原体为人轮状病毒,侵犯各年龄组,多见于婴幼儿.好发于秋冬季，可呈流行性,部分患者同时伴有上呼吸道感染症状及发热,中毒症状轻.常为自限性.粪便稀软或黄水样,临床表现与轻型霍乱相似。粪便培养霍乱弧菌阴性,轮状病毒检查阳性。其他如诺瓦克样因子、腺病毒、冠状病毒和星状病毒等也可引起腹泻。

预后

本病的预后与所感染霍乱弧菌的生物型、临床病情轻重治疗是否及时和正确有关。此外，年老体弱、婴幼儿或有并发症者预后差。死亡原因主要是循环衰竭和急性肾衰竭。

治疗

治疗原则:严格隔离,及时补液，辅以抗菌和对症治疗。

(一)严格隔离

患者应按甲类传染病进行严格隔离,及时上报疫情。确诊患者和疑似病例应分别隔离.患者排泄物应彻底消毒。患者症状消失后,隔天粪便培养一次.连续两次粪便培养阴性方可解除隔离。

(二)补液疗法

补充液体和电解质是治疗霍乱的关键。补液疗法分为口服补液和静脉补液。现代医学倡导口服补液治疗霍乱:轻度脱水患者以口服补液为主,中.重型脱水患者或呕吐剧烈不能口服补液的患者进行静脉补液,待病情稳定、脱水程度减轻、呕吐停止后尽快开始口服补液。

1.口服补液霍乱肠毒素虽能抑制肠黏膜对Na*和CI-的吸收.但霍乱患者肠道对葡萄糖的吸收能力仍然完好，葡萄糖的吸收能带动Na*的配对吸收和K*、碳酸氢盐的吸收.而且葡萄糖还能增进水的吸收。WHO推荐的口服补液盐(ORS)配方为葡萄糖0g.氯化钠3.5g.碳酸氢钠.5g,氯化钾1.5g.溶于nl可饮用水内。配方中各电解质浓度均与患者排泄液的浓度相当。

口服补液不仅适用于轻.中度脱水患者,而且适用于重度脱水患者.因其能减少中度脱水患者的静脉补液量,从而减少静脉输液的不良反应及医源性电解质素乱.这对年老体弱的患者、心肺功能不良的患者以及需要及时补钾的患者尤为重要。ORS用量在最初6小时,成人每小时ml,儿童(0kg)每小时50ml.以后的用量约为腹泻量的1.5倍。呕吐不一定是口服补液的禁忌,只是速度要慢-些特别是儿童病例。

.静脉补液适合于重度脱水、不能口服的中度脱水及极少数轻度脱水的患者。补液原则是:早期、迅速、足量、先盐后糖、先快后慢、纠酸补钙,见尿补钾,对老人、婴幼儿及心肺功能不全的患者补液不可过快.边补边观察治疗反应。

药液种类的选择,应以维持人体正常电解质与酸碱平衡为目的。目前国内常选择与患者丧失电解质浓度相似的溶液(每升含氯化钠5g碳酸氢钠4g和氯化钾1g.另加50%葡萄糖0ml,以防低血糖).其配制可按以下比例组合:0.9%氯化钠50ml,1.4%碳酸氢钠ml,10%氯化钾10ml,以及10%葡萄糖ml。幼儿由于肾脏排钠功能较差.为避免高血钠，其比例调整为每升液体含氯化钠.65g.碳酸氢钠3.75g.氯化钾1g.葡萄糖10g。

补液量宜根据失水程度决定。最初4小时轻型脱水者-ml,儿童10-ml/kg,含钠液量60~80ml/kg;中型脱水者-ml,儿童-00m/kg,含钠液量80~m/kg;重型脱水者-ml,儿童00-50m/kg.含钠液量-10m1/kg。最初1~小时宜快速滴入,中型者输液速度为每分钟5-10ml,重型者开始按每分钟40-80ml的速度快速输入，以后按每分钟0~30ml的速度滴入.为此需使用多条输液管和(或)加压输液装置,视脱水情况改善,逐步减慢输液速度。在脱水纠正且有排尿时，应注意补充氯化钾,剂量按0.1~0.3g/kg计算,浓度不超过0.3%。及时补充钾盐对儿童病例尤为重要，因其粪便含钾量高.腹泻时容易出现低钾血症。

开始治疗4小时后的补液量和补液速度应根据病情再作调整，输液过快易致急性心功能衰竭。

(三)抗菌治疗

应用抗菌药物的目的是:缩短病程、减少腹泻次数和迅速从粪便中清除病原菌。但仅作为液体疗法的辅助治疗。目前常用药物:环丙沙星.成人每次50-mng,每天次口服;或诺氟沙星,成人每次00mg.每天3次;或多西环素.成人每次mg,每天次;或复方磺胺甲呼唑片，成人每次片,每天次。

(四)对症治疗

重症患者补足液体后.血压仍较低者,可加用肾上腺皮质激素及血管活性药物。出现急性肺水肿及心力衰竭时应暂停输液.给予镇静剂、利尿剂及强心剂。严重低钾血症者应静脉滴注氯化钾。对急性肾功能衰竭者应纠正酸中毒及电解质紊乱,如出现高血容量高血钾、严重酸中毒,必要时可采用透析治疗。氯丙嗪和小檗碱(黄连素)有抗肠毒素作用,临床应用可减轻症状。

预防

(一)控制传染源

建立、健全腹泻病门诊，对腹泻患者进行登记和采便培养是发现霍乱患者的重要方法。对患者隔离治疗,并作好疫源检索对接触者应严密检疫5天.留粪便培养并服药预防。

(二)切断传播途径

加强饮水消毒和食品管理.建立良好的卫生设施。对患者和带菌者的排泄物进行彻底消毒。此外,应消灭苍蝇等传播媒介。

(三)提高人群免疫力

国内、外学者对霍乱疫苗的研究工作已经开展多年了。随着霍乱弧菌致病机制研究的深入以及对人群免疫反应的分析.认识到肠道黏膜免疫在霍乱免疫保护中起主要作用,霍乱疫苗的研制开始转向口服霍乱疫苗的发展方向。目前口服霍乱疫苗主要有两种:一种是由纯化的重组霍乱类毒素B亚单位和火活O1群霍乱全菌体组成的疫苗rBS/WC;另一种是利用基因工程技术使霍乱弧菌缺失主要毒力基因,保留有效抗原基因构建成高效的口服减毒活疫苗---CVD-HgR。目前,这些霍乱疫苗主要用于保护地方性流行区的高危人群。

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