本文原载于《中华医学杂志》年第25期
重症医学科(ICU)患者谵妄发病率居高不下，由谵妄导致的各类并发症和患者病死率升高应引起临床医生的足够重视。常规进行ICU谵妄监测和预防，对ICU谵妄做到早预防、早发现、早治疗，不仅可以降低谵妄的发生率和缩短谵妄持续时间，还能有效改善患者临床预后，减轻社会经济负担。现对ICU谵妄发生的非药物性和药物性预防措施进行综述并展望预测谵妄发生的有效方法，通过预测谵妄发生概率大小，及早进行干预措施，降低ICU谵妄发病率。
一、ICU谵妄
(一)ICU谵妄定义及流行病学特点
1．谵妄[1]：指以注意力不集中为主要特征的急性器质性精神疾病，可由多种病因引发，主要包括各种原发疾病以及物质滥用或戒断反应。根据美国精神障碍诊断统计手册第5版[2](DSM－5)定义：患者引导、集中、维持和转移注意力的能力下降。上述变化通常伴随有认知改变，表现为记忆力下降、定向力障碍或知觉障碍。需要注意的是，注意力和认知的改变不能由基础神经系统认知疾病(如痴呆)或严重昏迷情况(如应用镇静药物或昏迷)解释，该定义强调患者当前精神紊乱相对基础精神状态的迅速变化，并通常在短时间内具有波动性。
2．ICU谵妄流行病学现状：谵妄在ICU患者中相当常见，多见于老年和机械通气患者，ICU机械通气患者谵妄发病率为60%～80%，非机械通气患者为20%～50%[3]。近年来研究[4]显示，谵妄的发生与重症患者发病率和病死率高、机械通气天数增加、住ICU时间延长、需使用药物镇静和长期认知功能损害有关。
(二)ICU谵妄分型及发病机制
1．根据精神运动症状的不同临床表现，ICU谵妄可分为三种亚型[5]：(1)活动过多型好发于较年轻患者，表现为兴奋多语、活动增多、攻击行为，较易识别，仅占1.6%，预后尚可；(2)活动过少型多发于老年患者，表现为面部无表情、语言迟缓、精神萎靡、活动缓慢，约占43.5%，极易漏诊，预后差；(3)混合型症状呈多样性，可发生于各类人群，兼具以上两型表现，约占54.1%，预后尚不明确。
2．至今，谵妄发病机制仍未完全阐明：多种病因均可导致神经细胞水肿和突触可塑性下降这一最终发病通路[1]。脑血流量改变、脑灌注不足、血脑屏障功能下降、内皮功能紊乱、小神经胶质细胞活化、乙酰胆碱耗竭、单胺类神经递质耗竭(多巴胺、去甲肾上腺素、5－羟色胺)都可能导致谵妄发生。
二、ICU患者谵妄预防措施
(一)ICU谵妄非药物性预防措施
即使临床对谵妄病理生理、危险因素和预后的认识不断增加，ICU患者谵妄诊断率仍旧较低，与谵妄发生相关的可纠正危险因素依然经常被忽视。在应用药物性措施预防谵妄发生之前，首先考虑通过非药物性手段去除导致重症患者谵妄发生的危险因素。
1．集束策略(ABCDEBundle)[6]：是国外学者提出的基于循证医学的集束化干预策略，该策略包括每日自发觉醒试验(awakening)、自发呼吸试验(breathing)、以上两者的联合应用或镇痛镇静药物及方法的合理选择(coordinationoice)、谵妄的监测和管理(deliriummonitoringandmanagement)、早期活动(earlymobility)。(1)自发觉醒试验(awakening)：Kress等[7]早已证实，对比持续镇静患者，实施每日自发觉醒试验(SATs)的患者平均机械通气时间下降，ICU并发症随之减少，且并未增加意外拔管发生。(2)自发呼吸试验(breathing)：Ely等[8]报道的对照研究证明，对比医生判断，程序性进行自主呼吸试验(SBTs)评估拔管条件，使机械通气时间平均下降1.5d，可促使机械通气患者尽早脱机。(3)每日自发觉醒试验与自发呼吸试验联合应用(choice)：联合应用每日自发觉醒试验与自发呼吸试验[9]是评价机械通气患者能否拔管的安全有效机制。实施两者联合应用强调标准化镇静评分的重要性，标准化镇静评分主要有Riker镇静－躁动评分(rikersedation－agitationscale，SAS)、RASS镇静程度评估表(Richmondagitation－sedationscale，RASS)等，均使用客观评价指标调整镇静剂用量，降低镇静深度。(4)镇静镇痛药物及方法合理选择：ICU患者通常需要使用镇痛镇静手段减轻躯体疼痛和心理焦虑症状，诱导睡眠，使患者达到最舒适状态。研究[10]发现，使用任何镇静药物进行深度镇静都可导致机械通气时间延长、患者病死率升高。指南[11]推荐使用尽可能低剂量的镇静剂，使用有效的镇静评分工具，如RASS或SAS评估镇静深度。减少药物使用，尤其是镇静剂和苯二氮类药物，能降低谵妄发病率。现已证实，使用苯二氮类药物是谵妄发生强预测因素，因而使用非苯二氮类镇静剂优于苯二氮类镇静剂。躯体疼痛导致的躁动，可能导致镇静剂使用剂量增加，大量镇静药物又介导患者谵妄发病率增加，疼痛管理建议[12]推荐在进行侵入性或具有潜在疼痛的操作前静脉应用阿片类镇痛剂。实施镇痛优先，每日中断镇静或轻度镇静有助于改善患者临床预后。(5)谵妄的监测与管理(deliriummonitoringandmanagement)：目前诊断谵妄尚无血液学检测金标准[13]。诊断谵妄依赖于患者临床表现，因为谵妄各亚型的不同表现，加之ICU患者经常处于镇静、镇痛或插管状态，识别谵妄依旧困难。对谵妄的常规监测能够使其诊断率上升64%[14]，有助于早期识别和诊断谵妄并采取必要的干预措施。现推荐的谵妄监测工具包括ICU意识模糊评估法(confusionassessmentmethod－intensivecareunit，CAM－ICU)和重症监护谵妄筛查量表(intensivecaredeliriumscreeningchecklist，ICDSC)。CAM－ICU和ICDSC均是评估ICU患者谵妄发生的良好工具，CAM－ICU特异性较高，可优先采用CAM－ICU诊断患者发生谵妄，而ICDSC观察评估时间较长，可用于发现亚临床谵妄[1]。(6)早期活动(earlymobility)：ICU患者长期固定导致机体衰弱和神经精神障碍，以及其他并发症如长时间卧床导致的压疮、坠积性肺炎、深静脉血栓形成等。预防患者发生谵妄最易实施的措施是鼓励患者早期活动。早期活动[15]是指一旦患者生理状态稳定后即开始活动，可使患者更易恢复到先前的生理功能水平。
2．纠正睡眠剥夺：睡眠剥夺是导致重症患者发生谵妄的主要因素之一。VanRompaey等[16]发现，使用耳塞的患者睡眠质量明显提高。Kamdar等[17]发现，减少周围环境噪音和夜间操作，虽不能明显改善患者睡眠质量，但可使患者谵妄的发病率下降20%并缩短谵妄持续时间。上述研究说明，无论是否提高患者睡眠质量，尽可能减少噪音和夜间操作、纠正患者睡眠剥夺均可有效降低ICU患者谵妄发病率。
3．模拟人体生物钟镇静：模拟人体生物钟镇静[18]是一种新型、科学有效的ICU患者谵妄预防措施，重症患者往往接受常规镇痛镇静治疗，以缓解机体应激反应并减轻组织氧供需矛盾。模拟人体生物钟镇静即根据人体正常生物钟昼夜节律的睡眠/清醒特点，通过动态监测，控制患者镇静深度，模拟正常生物钟使患者处于白天清醒，夜间睡眠状态，即通过滴定式调节镇静药物剂量，使患者RASS评分白天维持在0～1分，夜间维持在1～2分，是与人体生物钟最为接近的镇静方法。本基金项目的前期研究结果表明，试验组与对照组相比较发现，试验组受试者谵妄发生率明显降低(14.3%比37.1%，P＝0.)。
(二)ICU谵妄药物性预防措施
根据目前重症医学界最新研究进展，尽管药物性手段，如抗精神病药物、他汀类药物、右美托咪定对预防重症患者谵妄发生是否有效仍存疑问，但当中有些药物正在临床预防ICU患者谵妄发病中常规应用，且其预防和治疗作用也获得部分认可。
1．α－2肾上腺素受体激动剂：ICU最常使用的镇静剂已被证实具有潜在的促谵妄发生作用。因而，寻求常用镇静剂以外的其他药物引起了研究者的巨大兴趣。经过对比，α－2肾上腺素受体激动剂显示出良好的应用前景。右美托咪定[19]是一种极少导致呼吸抑制的有效催眠、镇静、镇痛药物，其镇静机制主要是兴奋蓝斑突触前α－2肾上腺素受体而抑制交感神经活性，从而减少去甲肾上腺素释放。其独到之处是"可配合性镇静"，即使患者处于深镇静状态，必要时也可唤醒。除了对呼吸的保护性作用之外，对比作用于GABA受体的其他镇静药物，应用右美托咪定还可模拟自然睡眠。越来越多的证据表明，右美托咪定相比其他镇静催眠药物，在降低重症患者谵妄发病率和缩短谵妄持续时间方面，可能是一种具有明显优势的药物。
2．典型抗精神病药物：典型抗精神病药物中的氟哌啶醇可用于预防多种病因导致的谵妄，因其对血流动力学和呼吸影响作用较小，经常被用于预防ICU非心脏术后患者发生谵妄。氟哌啶醇的主要作用机制是拮抗皮质的多巴胺D2受体，阻断黑质纹状体D2通路和乙酰胆碱去抑制(升高乙酰胆碱水平)。作为丁酰苯类抗精神病药物，氟哌啶醇与D2受体具有较高的结合能力，而与D1受体结合力相对较低，与其较低的精神安定效能相比，基本不表现出肾上腺素能或毒蕈碱样活性。PET研究[20]发现，低剂量的氟哌啶醇(2～4mg/d)也能使与D2受体的结合达到治疗范围(53%～74%)，提示使用小剂量疗法不仅有效，还能有效避免大剂量使用时可能出现的毒性反应。Wang等[21]评价了例非心脏术后患者，给予试验组29例患者氟哌啶醇0.5mg静脉注射后，以0.1mg/h持续静滴至术后12h。对比结果显示，试验组患者谵妄发生率为15.3%，对照组患者谵妄发生率为23.2%，试验组患者无谵妄天数增加，住ICU时间缩短。该研究表明，使用典型抗精神病药物氟哌啶醇可有效预防ICU非心脏术后患者谵妄的发生。
3．非典型抗精神病药物：相对于典型抗精神病药物氟哌啶醇而言，非典型抗精神病药物具有许多独特的优点，其可减少锥体外系不良反应、抗精神病药恶性综合征(除齐拉西酮外)及QT间期延长等发生率[22]。一项研究[23]显示齐拉西酮在ICU心脏术后患者中预防谵妄发生具有良好作用，使谵妄发病率从31.7%下降至11.1%。另外一项安慰剂对照研究显示，除齐拉西酮外，非典型抗精神病药物用于预防ICU谵妄效果欠佳[24]。除此之外，现阶段缺乏高质量研究表明非典型抗精神病药物对预防非术后时期ICU患者谵妄发生具有积极作用。
4．他汀类药物：他汀类药物具有抗炎、改善内皮功能和抗凝作用，这些作用可能会切断脓毒症患者谵妄的发病通路。在脓毒症导致的谵妄中，炎症细胞因子级联反应和内毒素入血介导谵妄的发生，而他汀类药物可能阻断中枢神经系统的炎症级联反应。研究[25]显示，对照安慰剂组，接受辛伐他汀(80mg/d)治疗的试验组，48h后血清C反应蛋白中位数值及平均值均明显降低。另外一项前瞻性队列研究[26]发现，重症患者无谵妄天数与使用他汀类药物明显相关，当患者疾病严重程度一致时，接受他汀类药物治疗患者不发生谵妄的优势比是2.28，意味他汀类药物可被用于预防脓毒症患者发生谵妄。现有一项随机对照研究[27]正在进行中，研究者将探索辛伐他汀(80mg/d)对预防脓毒症患者谵妄发病的有效性，若该研究取得阳性结果，则又从侧面进一步映证了脓毒症患者谵妄发病的炎症反应学说。
5．褪黑素：ICU患者睡眠以碎片化、缺少快速动眼睡眠和深睡眠为特征，剥夺快速眼球运动睡眠可能导致褪黑素异常分泌和谵妄发生[28]。睡眠剥夺的表现(如注意力不集中、嗜睡)与谵妄的临床表现十分相似。Yoshitaka等[29]研究发现，发生谵妄术后重症患者相比于未发生谵妄的患者，褪黑素水平明显下降。褪黑素(N－乙酰基－5－甲氧基色胺)是由大脑松果体分泌的一种激素，与睡眠－觉醒周期调节有关。关于使用褪黑素预防谵妄发生的研究结论尚不统一。最近Huang等[30]在国内进行的研究发现，在模拟ICU环境中使用褪黑素、耳塞和眼罩不仅能够提高受试者主观睡眠质量，还能改善睡眠结构并提高夜间褪黑素分泌水平。
6．褪黑素受体激动剂：与苯二氮类受体激动剂不同，新药雷美替胺是一种选择性褪黑素受体(MT1和MT2)激动剂，可能通过缩短入眠时间和消除视交叉产生的觉醒信号来延长总睡眠时间，以此提高睡眠质量。其镇静作用较弱，对认知损害的影响很小。Hatta等[31]在其研究中证明了雷美替胺可能预防重症患者谵妄的发生，其在日本进行的一项使用雷美替胺预防ICU老年患者谵妄发生的研究报道，年龄在65～89岁之间的口服用药患者，在7d的试验期内只有3%的试验组患者发生谵妄，对照组患者谵妄发生率为32%，显示出使用雷美替胺预防重症患者发生谵妄的良好前景。
三、展望
在现阶段对谵妄的发病机制仍不明确和缺乏有效治疗药物的前提下，积极对重症患者进行谵妄发病概率的预测，在预测的基础上及早采取预防措施，阻断谵妄发病可能机制。建立基于危险因素分层的个体化谵妄发生预测模型：在PRE－DELIRIC研究中，vandenBoogaard等[32]医院连续检测了例患者，并建立了包含有10个危险因素的谵妄发生预测模型，该模型为发生谵妄概率＝1/{1＋exp[－(6.31＋0.04×年龄＋0.06×APACHE－Ⅱ评分＋0(无昏迷)/0.55(药物导致昏迷)/2.70(多因素导致昏迷)/2.84(复合昏迷)＋0(手术患者)/0.31(内科患者)/1.13(创伤患者)/1.38(神经疾病/神经手术患者)＋1.05(感染)＋0.29(代谢性酸中毒)＋0(未使用吗啡)/0.41(0.01－7.1mg吗啡/24h)、0.13(7.2－18.6mg吗啡/24h)/0.51(18.6mg吗啡/24h)＋1.39(使用镇静剂)＋0.03×尿素浓度(mmol/L)＋0.40(急诊入院)]}，此10项危险因素数据来源于患者入住ICU前24h内获取。该模型对预测ICU患者谵妄的发生具有高度价值，在验证试验中，其预测准确率受试者特征工作曲线下面积为0.85(95%CI0.84～0.87)。随后，Zaal等使用最佳证据合成法，报道了在ICU和普通病房中可导致谵妄发生的11个强烈相关的危险因素，分别是：年龄、痴呆、高血压、昏迷、APACHE评分、急诊手术、机械通气、器官衰竭、多发伤、代谢性酸中毒、谵妄前住院天数。建立基于Zaal提出的谵妄发生危险因素的预测模型，可对患者进行个体化谵妄发病概率预测，针对高谵妄风险重症患者，尽早采取有效预防措施，可降低发病率，建立该新型预测模型势必具有广阔的临床应用前景。除此之外，有关谵妄的药物性预防和治疗的探索方兴未艾，进行高质量大样本研究评价雷美替胺、褪黑素、他汀类药物对ICU患者谵妄发生的预防效能，评价喹硫平联合氟哌啶醇对ICU患者谵妄的治疗作用，从而制定出针对重症患者谵妄的非药物性及药物性综合防治集束化策略，将对预防重症患者谵妄发生产生积极深远的影响。
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