恶性高热的紧急救治
作者
徐懋,郭向阳
（医院麻醉科）
曹锡清
（医院麻醉科）
成功抢救术中恶性高热1例
及家族基因检测结果分析
作者
李克忠,李涛,王洋
（青岛大医院麻醉科）
恶性高热(malignanthyperthermia,MH)是一种常染色体显性遗传的亚临床肌肉病,发病率1∶~1∶。主要由挥发性吸入麻醉药和去极化肌肉松弛药(琥珀酰胆碱)诱发,导致细胞内钙离子调节异常,从而产生严重的骨骼肌代谢亢进。临床表现为全身肌肉痉挛,体温急剧升高,氧耗量急速增加,二氧化碳(CO2)大量生成,产生呼吸性酸中毒、代谢性酸中毒、高钾血症、低氧血症、心律失常,极短时间内导致多器官功能衰竭。MH的发病凶险,死亡率高。青岛大医院于年5月23日成功救治1例术中发生MH的患者,现报道如下。
1患者资料
患者,男,42岁,身高cm,体质量58kg,因“甲状腺肿物8月”入院,拟在全麻下行“甲状腺癌联合根治术”。既往健康状况良好,否认手术外伤史及家族遗传病史。术前生化系列36项示肌酸激酶U/L,乳酸脱氢酶U/L,未引起重视,余实验室及辅助检查未见明显异常。
患者16:54入室后开放上肢外周静脉,行心电监护,无创动脉血压(NBP)/85mmHg,心率(HR)66次/min,脉搏血氧饱和度(SpO2)%。16:56静脉推注咪达唑仑4mg,舒芬太尼30μg,依托咪酯20mg,顺式阿曲库铵13mg行麻醉诱导后经口明视下插入ID7.0#气管导管,接呼吸机容控模式机械通气[潮气量(VT)mL,通气频率(F)12次/min,I∶E=1∶2,气道压14cmH2O,呼气末正压(PEEP)4cmH2O],呼气末二氧化碳分压(PETCO2)33mmHg。行鼻咽温度监测36.5℃。术中2%~3%七氟醚吸入,右美托咪定前10min以1μg/kg泵注,之后以0.5~0.7μg/(kg·h)速度泵注。术中维持PETCO~40mmHg,脑电双频谱指数(BIS)值在50-60,每间隔40min定期追加顺式阿曲库铵5mg。17：25手术开始,患者体温(T)36.7℃,PETCOmmHg,NBP/65mmHg,HR68次/min,SpO2%。19：25患者体温37.3℃,PETCOmmHg,HR70次/min,体温及PETCO2持续升高,检查麻醉机各环节、调整呼吸参数(VTmL,F18次/min),祛除人工鼻。19∶45患者体温上升至38.5℃,PETCOmmHg,HR83次/min,考虑CO2蓄积处理不佳及手术操作刺激甲状腺激素释放因素,再次检查麻醉机各环节、钠石灰罐发热予以更换、调整呼吸参数,更换呼吸机管路,停用七氟醚,改用丙泊酚注射液以~mg/h泵注。去掉患者下肢覆盖的棉被,给予冷盐水擦拭皮肤行物理降温。体温及PETCO2持续升高,20:20T39.3℃,PETCOmmHg,HR84次/min,NBP降至84/39mmHg。立即予去甲肾上腺素泵注维持循环。
行足背动脉血气分析时,发现患者双下肢强直痉挛,立刻检查双上肢同样的强直痉挛,高度怀疑MH,立即停止手术,更换呼吸管路,持续高流量给氧过度通气。启动应急预案,通知麻醉科主任及手术室护士长,上报院领导及院总值班室。行有创动脉连续监测,股静脉穿刺置管,开放两路外周静脉。在胃、膀胱注入冰盐水,膀胱置入三腔导尿管大量冰盐水灌洗,置入胃管大量冰盐水灌洗,腋窝、腘窝、腹股沟给予冰块贴身降温,静脉输入20℃林格氏液给予冰毯加冰帽加强降温。静注罗库溴铵50mg。急查生化36项、心肌酶谱、心梗三项、血常规、弥散性血管内凝血(DIC)系列。急请重症监护病房(ICU)和内分泌科入手术室协助抢救。给予静脉滴注乌司他丁20U,二丁酰环磷腺甘钙40mg。另外给予地塞米松10mg,甲泼尼龙40mg,氢化可的松mg静脉推注。积极联系丹曲林,未果。20:35患者的温度升到40.1℃,PETCOmmHg,HR95次/min,NBP93/39mmHg。静脉继续泵注去甲肾上腺素维持血压,静脉滴注5%碳酸氢钠mL以降低血钾、碱化尿液,静脉注射20mg速尿。20:50患者体温在各种强效降温措施情况下仍达40.7℃,PETCOmmHg,HR次/min,NBP降至68/34mmHg。调整去甲肾上腺素泵注速度。继续上述各项降温措施,之后患者体温逐渐降低,PETCO2降低趋于正常,内环境逐渐好转。21:16T40.1℃,PETCOmmHg,HR次/min,NBP/47mmHg。21:35T39.4℃,PETCOmmHg,HR次/min,NBP/49mmHg。22:22由于大量膀胱灌洗和胃内冰盐水灌洗,检测肛温和鼻咽部温度已不准确,后背体表温度39.0℃;PETCOmmHg,HR次/min,NBP/49mmHg。23:07背部体表温度38.2℃,PETCOmmHg,HR次/min,NBP/49mmHg。外科医生继续手术,快速缝合切口。术后转入ICU详细交接患者,主管医师密切观察并无重复发作。术中体温及血气分析变化见表1。
表1 术中体温及血气分析变化
术中急查心梗三项肌红蛋白定量.1μg/L。术后次日复查肌红蛋白定量1μg/L,术后第2天复查肌红蛋白.4μg/L,术后第5天复查肌红蛋白.2μg/L。术中急查电解后K+5.99mmol/L,术后次日复查K+3.86mmol/L。术中肌酸激酶.6U/L,乳酸脱氢酶U/L;次日复查肌酸激酶.6U/L,乳酸脱氢酶U/L;术后第2天复查肌酸激酶U/L,乳酸脱氢酶U/L;术后第3天复查肌酸激酶.9U/L,乳酸脱氢酶U/L;术后第6天复查肌酸激酶U/L,乳酸脱氢酶U/L。术日肝肾功指标略微上升,于手术次日恢复正常,未见重要脏器损害。术后第2天患者清醒,具备拔管指征后拔出气管导管。此后,各项检查指标逐步恢复正常。未见任何不良反应及后遗症。
医院大力支持下,把患者及其父母兄妹和下一代直系亲属血液做基因检测。结果显示,患者母亲、患者三兄妹及2个兄妹的孩子的基因全部阳性,高度可疑(表2)。
表2 患者直系亲属兰尼定受体1(ryanodinereceptortype1,RYR1)基因检测结果
本次7例样本检测中,共6例样本检测出携带MH易感基因,具体信息如图1所示。患者父亲不携带MH易感基因。
图1 患者直系亲属RYR1检测结果图示
2讨论
MH是一种由挥发性吸入全身麻醉药及去极化肌肉松弛药琥珀酰胆碱诱发的易感人群骨骼肌高代谢综合征。易诱发MH最常见的药物是氟烷和琥珀酰胆碱,此外,氯胺酮、甲氧氟烷、恩氟醚、异氟醚、地氟醚、七氟醚、乙醚、环丙烷、三氯乙烯、三碘季铵酚、右旋筒箭毒碱、利多卡因和罗哌卡因等也可诱发MH[1]。MH常出现在某些先天性疾病如特发性脊柱侧弯、斜视、上睑下垂、脐疝、腹股沟疝等疾病手术过程中[2]。MH病因十分复杂,现在研究表明,从生理上来讲是由于离子通道异常缺陷导致大量Ca2+从肌浆网释放到细胞质所致,触发肌肉持续强直性收缩,伴随热量产生显著增加从而导致一系列的临床表现。从基因分子水平分析以RYR1最为重要。RYR1基因位于19q13.1-19q13.2,由个碱基对编码个外显子组成。其编码蛋白为Ca2+释放通道。MH患者由于RYR1受体功能缺陷,在某些麻醉药物触发下通道持续开放,大量Ca2+从肌浆网中流出,远远超过肌浆网上Ca2+泵的回收能力,导致肌肉持续强烈收缩[3]。CACNAIS基因位于lq32,由93个碱基对编码44个外显子,决定二氢吡啶类Ca2+通道(dihydropyridinereceptor,DHPR)的α1亚单位氨基酸序列。DHPR位于肌肉细胞横管膜上,是一种电压门控型通道,在肌膜发生去极化时,跨膜电位迅速传导至横管膜,兴奋DHPR并最终引起RYR1受体开放,Ca2+从肌浆网流出[4]。因此三者在空间和功能上存在紧密联系。
目前诊断MH的金标准[5]为咖啡因氟烷离体骨骼肌收缩试验,此实验国内仅研究性实验室可做,临床没有普及。在不能行咖啡因氟烷离体骨骼肌收缩试验时,我们临床上最常用的临床诊断标准为北美和欧洲采用的Clinical高热评分(clinicalgradingscale,CGS)[6]。总计分在50分以上,临床可基本确诊为MH。该患者评分63分(表3),每项都为最高分。
表3 Clinical高热评分
磷酸肌酸激酶及其同工酶、乳酸脱氢酶增加,可能为易感者。该患者术前肌酸激酶和乳酸脱氢酶异常高,但因其特异性差,未引起我们重视。近年热门的基因诊断取得突破性进展,年8月欧洲MH研究组(EMHG)公布RYR1的35种突变体与CACNAIS的2种突变体共37个基因位点作为MH的易感性的判断依据。该患者通过基因检测RYR1基因c.CT位点发生突变,为MH易感者。RYR1基因cDNA的第个碱基原本是C,正常基因型为CC,突变为CT。CGG转变为TGG,导致编码的精氨酸变为色氨酸。MH是一种常染色体显性遗传的亚临床肌肉病,我们对其所有直系亲属做基因检测,结果7人有6人为阳性。其父亲为阴性,其母亲及三兄妹和2个兄妹的孩子都是阳性,进一步认证了该病是一种常染色体显性遗传,该患者是MH患者无疑。
EMHG根据临床表现将MH分成3种类型:爆发型、咬肌痉挛型和流产型。爆发型发作也有部分不是在麻醉诱导阶段发生,而是在术中甚至是手术结束后,可能与应用非去极化肌肉松弛药物和镇静药有关,该患者也是手术开始后2h才爆发发作。MH导致骨骼肌强直性收缩后产生大量热量及横纹肌溶解,多表现为骨骼肌高代谢综合征,包括体温飙升、骨骼肌强直、心动过速、横纹肌溶解、酸中毒和高钾血症。最终很快导致严重的呼吸循环功能崩溃、肾功能不全、DIC、骨筋膜室综合征、脑水肿、死亡[7]。除了对症治疗外,治疗MH的特效药物是丹曲林,其机制可能是通过抑制肌质网内钙离子释放,在骨骼肌兴奋—收缩藕联水平上发挥作用,使骨骼肌肉松弛。但国内尚未引入此药,医院有备用,但存在着法律和伦理风险,故临床上使用丹曲林抢救MH,应取得患者家属的知情同意,医院医务处备案,取得许可,以避免医疗纠纷。
MH起病急,死亡率高,我们在没有特效药物丹曲林的情况下抢救成功该例患者,总结如下:(1)该患者可能是不典型MH,是这次救治成功的重要因素。患者没有在手术早期大发作,临床表现明显,温度急剧升高但未爆发性温度不可控,四肢强直但没有持续不可控;(2)早发现早处理是这次抢救成功的重要措施,与林怡伶等[8]的处理观念一致。患者体温与PETCO2持续上升后,立即引起重视,停止七氟醚吸入。早期及时识别病症,发现四肢强直痉挛后立刻按MH开始抢救。早期中心静脉建立,及时插入尿管和胃管冰水降温,输入20℃冰林格氏液,冰毯冰帽等及时采取全身多种方式降温。术中及时大剂量激素使用、丙泊酚维持麻醉深度和罗库溴铵维持肌松以降低机体应激反应,维持肌松;(3)术中邀请多学科会诊,共同维持内环境稳定,预防多器官功能衰竭;(4)转入监护室持续冰毯降温,防止MH再次发作,保护肝肾功能;(5)丹曲林是治疗MH的特效药,目前国内没有合法渠道使用,在无法取得丹曲林的情况下,及早发现,尽早按MH积极对症处理,在必要时采用床旁连续血液净化和乌司他丁治疗[9-10],也是处理MH的有效措施,可提高MH救治成功率。
参考文献请见《麻醉安全与质控》杂志官方网站