作者：邵志林杜召辉王如意王振杰何先弟汪华学李言邱兆磊李磊郑传明程峰
中华危重病急救医学,,31(4):-.
世界卫生组织（WHO）统计结果表明，每年有超过万人死于外伤，占全世界死亡人数的9%[1]。失血性休克是创伤患者死亡的主要原因，约占创伤后最初24h内死亡的30%～40%[2]。限制性液体复苏能提高创伤失血性休克的救治成功率，降低病死率[3]。目前对于失血性休克，特别是有活动性出血的失血性休克，限制性液体复苏的观点和疗效已得到肯定[4]。相对于传统手段测量的袖带血压来说，有创平均动脉压（MAP）可以更快速、准确地反映患者的真实情况，常作为评估液体复苏的指标[5]。但在限制性液体复苏时血压维持水平方面尚无统一标准。本研究通过监测不同目标血压患者不同时期血清炎性因子和血流动力学指标，旨在探讨针对未控制性失血性休克的限制性液体复苏的目标血压水平，以在最大程度改善患者组织灌注的同时降低后期氧化应激和炎症反应，从而避免全身炎症反应综合征（SIRS）和多器官功能障碍综合征（MODS）的发生。
01对象与方法1.1 研究对象：选择年1月至年12月蚌医院收治的60例成人创伤失血性休克患者。为确保研究对象的可比性，要求患者受伤时间在6h之内，入院时MAP60mmHg（1mmHg＝0.kPa）；另外，还比较了性别、年龄、体重、基础MAP、体温、心率（HR）、呼吸频率（RR）、损伤严重度评分（ISS）等资料。医院医学伦理委员会批准（审批号：BYYFY-KY07），且患者家属已被告知研究相关情况并自愿参与。
1.1.1 纳入标准：①符合欧洲危重病医学会（ESICM）发布的《循环休克与血流动力学监测最新共识》中失血性休克的诊断标准[6]；②年龄≥18周岁；③受伤时间在6h之内。
1.1.2 排除标准：①入院后1h内死亡者；②复苏30min内低于或高于目标MAP的患者；③高血压患者；④脑外伤患者；⑤入院后1h内进行输血、介入或手术治疗的患者。
1.2 治疗方法：所有患者入院后均予以B超引导下左锁骨深静脉穿刺置管术，监测中心静脉压（CVP），为确保MAP检测的准确性及治疗需要，所有患者均接受左侧或右侧桡动脉穿刺置管并连接微创血流动力学监护仪监测有创血流动力学，同时予以保持呼吸道通畅、心电监护、留置导尿管等其他常规处理。
1.3 研究方法1.3.1 研究分组：患者按入院顺序编号，根据随机数字表法选取符合标准的研究对象依次入组。所有患者入院后在休克期间均接受醋酸钠林格液复苏治疗[7]，根据不同MAP目标分为低MAP（60mmHg≤MAP?65mmHg）、中MAP（65mmHg≤MAP?70mmHg）、高MAP（70mmHg≤MAP75mmHg）3组，每组20例（复苏30min达不到目标血压者排除在研究之外，顺延补充病例；如果复苏过程不到30min即达到目标血压，也以复苏后30min为节点）。
1.3.2 研究分期：限制性液体复苏阶段分3期，分别于液体复苏前及液体复苏30min和60min观察并记录HR、RR、MAP、体温。同时抽取患者外周静脉血5mL，离心15min取上层血清，置-80?℃超低温冰箱备检。
1.4 观察指标及方法：采用实时荧光定量反转录-聚合酶链反应（RT-PCR）检测外周血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL-4、IL-6、IL-10）的mRNA表达，采用2-ΔΔCt法计算表达量。通过微创血流动力学监护仪实时监测患者心排血量（CO）、心排血指数（CI）、MAP。
1.5 统计学分析：用SPSS23.0软件分析数据。正态分布计量资料以均数±标准差（±s）表示，多组间比较用单因素方差分析，组内不同时间点比较用重复测量资料方差分析，两组间比较用LSD-t检验；非正态分布计量资料通过对数转化成正态分布进行统计。变量间相关性用Pearson相关分析。P值取双侧，检验水准α＝0.05，P0.05为差异有统计学意义。
02结果2.1 基线资料（表1）：表1不同MAP目标3组创伤失血性休克患者基线资料比较
3组患者的性别、年龄、体重以及基础生命体征等比较差异均无统计学意义（均P0.05），说明3组基线资料均衡，具有可比性。
2.2 血清炎性因子表达（表2）：表2不同MAP目标3组创伤失血性休克患者液体复苏各时间点血清TNF-α、IL-4、IL-6、IL-10的mRNA表达变化比较（±s）
液体复苏前3组患者血清TNF-α、IL-6、IL-4、IL-10表达量比较差异均无统计学意义（均P0.05）。随液体复苏时间延长，3组患者血清炎性因子表达量均呈持续升高趋势。液体复苏30min，中MAP组在抑制促炎因子TNF-α、IL-6表达和促进抑炎因子IL-10表达方面均优于低MAP组和高MAP组（均P0.05），但在促进抑炎因子IL-4表达方面与其他两组比较差异无统计学意义（均P0.05）；低MAP组与高MAP组血清炎性因子表达量比较差异均无统计学意义（均P0.05）。液体复苏60min，中MAP组在抑制TNF-α、IL-6表达和促进IL-10表达方面亦优于低MAP组和高MAP组（均P0.05）；中MAP组在促进IL-4表达方面优于高MAP组（P0.05）。
2.3 血流动力学指标（图1）：图1不同MAP目标3组创伤失血性休克患者液体复苏各时间点血流动力学指标变化比较创伤失血性休克患者血流动力学指标均有不同程度降低。液体复苏30min，3组MAP分别达到目标血压水平并维持30min。由于临床试验及试验对象本身的复杂性，无法准确统计患者在不同血压水平的具体失血量。
3组CVP于早期液体复苏后均缓慢增高，在复苏30min前后基本达到平稳状态。高MAP组和中MAP组复苏后各时间点CVP较低MAP组显著升高（均P0.05）；高MAP组CVP在复苏30min后略高于中MAP组。无论哪种复苏目标血压水平，即使复苏后CVP达到正常水平，也仍然处在正常低值，而且不确定液体复苏是否不足或者过剩。
各组CO和CI在早期液体复苏后明显改善，且高MAP组和中MAP组CO、CI明显高于低MAP组（均P0.05）。虽然可能由于试验对象存在个体差异，但是CI总体变化趋势还是与CO保持一致。
综合以上指标，虽然总体上各组在不同时期有着显著变化，但是高MAP组与中MAP组在CVP、CO、CI的变化上差异并不明显。
2.4 不同复苏目标MAP与血清炎性因子表达相关性：
表3显示，3组患者血清TNF-α、IL-6、IL-10与MAP均呈正相关（均P0.01），说明对患者进行不同目标血压复苏均可显著影响血清炎性因子的表达；但血清IL-4与MAP均无相关性（均P0.05）。图2显示，中MAP组复苏前后MAP变化与TNF-α、IL-6和IL-10的mRNA表达均存在较强的线性相关关系，拟合TNF-α、IL-6、IL-10的mRNA表达量与MAP之间的线性回归方程，分别为：Y＝0.03X+1.04，Y＝0.02X+0.85，Y＝0.05X+1.65，提示复苏后的MAP每增加1mmHg，TNF-αmRNA表达量即增加0.（95%CI＝0.～0.，P0.），IL-6mRNA表达量即增加0.〔95%可信区间（95%CI）＝0.～0.，P0.〕，IL-10mRNA表达量即增加0.（95%CI＝0.～0.，P0.）。
表3
不同MAP目标3组创伤失血性休克患者MAP与血清炎性因子表达的相关性
图2
液体复苏目标65mmHg≤MAP70mmHg的创伤失血性休克患者复苏各时间点MAP与血清TNF-α、IL-6、IL-10mRNA表达的相关性
03讨论创伤失血性休克患者CO减少，引起周围血管收缩，血压下降，组织灌注减少，促使无氧代谢的发生，导致血乳酸含量增高和代谢性酸中毒，因此，本研究选用醋酸钠林格液复苏。有证据显示，醋酸钠林格液有利于维持内环境稳定、机体酸碱平衡，减轻组织损伤和机体炎症反应[8,9,10]。如果未及时恢复组织灌注会引起组织细胞损害和自身调节能力下降，导致机体炎症系统被激活，从而产生大量炎性介质，甚至引起SIRS[11]。另外，血管内皮细胞损害致使体液和蛋白丢失，加重低血容量，最终会引起MODS。有学者指出，血流动力学的稳定往往是成功治疗失血性休克患者的重要措施之一，可纠正组织灌注不足导致的氧代谢紊乱[12]。因此，我们希望找到一个复苏的平衡点，通过液体复苏适当地恢复组织器官的血流灌注和减少全身炎症反应，又不致于过多地扰乱机体的代偿机制和内环境。
创伤失血性休克患者血清炎性因子水平在一定程度上反映了组织灌注是否充足和受伤组织的严重程度，而组织是否得到有效的血流灌注又受复苏血压水平的影响，所以，对休克患者进行不同目标血压水平的液体复苏，在一定程度上可影响炎性因子的表达，本实验也证实了这一说法，目标MAP水平与细胞因子TNF-α、IL-6、IL-10有明显的相关性，同时结果还提示MAP与IL-4无明显线性相关，但这不代表MAP的变化对IL-4的表达无影响，可能是病例数较少或者入院后监测时间较短造成的。
一直以来，CVP作为评估休克患者循环容量是否充足的重要指标，同时也是评估病情的重要依据。但有研究者指出，CVP并不能准确地反映有效血容量的变化[13]，因为CVP很容易受到自身及外界的影响，例如机械通气、剧烈咳嗽、心功能等的影响。所以本研究以CO、CI等作为评估患者循环血量的有效补充，同时结合CVP反映患者心功能变化，从而对失血性休克患者心脏舒缩功能及血流动力学情况进行整体评估。多因素监测可最大程度地避免对失血性休克患者容量复苏效果的误判。本研究表明，在监测患者多个循环指标后，早期限制性液体复苏目标MAP维持在65～70mmHg可能是更好的选择。
失血性休克导致的炎症反应往往伴随促炎和抗炎两个方面[14,15]，TNF-α和IL-6处于炎症"瀑布"反应的中心位置，被认为是促炎细胞因子。TNF-α能作用于内皮细胞增加毛细血管通透性，并导致局部缺血和血栓形成[14,16]。IL-6主要由单核细胞在TNF-α和IL-1等诱导下产生，能够刺激B细胞分泌免疫球蛋白，激活T细胞增殖，增加自然杀伤细胞（NK细胞）的杀伤能力。通过降低TNF-α的表达，可以阻断相关通路细胞信号的转导，进而减轻患者的炎症反应和氧化应激[17]。所以，本研究中通过RT-PCR检测患者不同时期血清TNF-α、IL-6、IL-4、IL-10的mRNA表达，来反映失血性休克液体复苏后炎性介质的表达情况。结果显示，在液体复苏前，3组间TNF-α、IL-6、IL-4、IL-10差异均无统计学意义，这也保证了本研究的可比性。在液体复苏30min和60min时，3组炎性因子表达存在显著差异。无论在复苏30min还是60min，中MAP组在抑制TNF-α、IL-6表达方面均比低MAP组和高MAP组具有更好的临床效果。另外有研究显示，严重创伤伴休克患者血清抑炎因子水平明显升高[18]。通常IL-4、IL-10被认为是常见的抑炎因子，抑制促炎介质的产生和释放。IL-4能够抑制IL-6和TNF-α的分泌[19]，促进IL-4分泌是休克机体抗炎反应的重要表现。IL-10主要由辅助性T细胞2（Th2）产生，也可来源于Th0细胞、单核/巨噬细胞等，能够抑制IL-6、TNF等细胞因子的产生，也是休克机体抗炎反应的表现。本研究显示，液体复苏60min时，中MAP组在促进IL-4、IL-10表达方面比低MAP组和高MAP组，具有更好的临床效果。
本研究结果与之前报道的基础研究结果基本一致。Li等[20]在未控制性失血性休克大鼠模型中，比较不同复苏MAP的疗效后得出结论，最佳目标MAP是70mmHg，而不是50mmHg和90mmHg。另外有研究表明，过高的复苏血压会增加出血、稀释血液，过低的血压又不利于维持内环境的稳定[21]。相关证据显示，同等条件下，高MAP有更多的机会可能导致组织水肿和增加出血的风险[22,23]。此外，相关指南给出了对于未控制性失血性休克患者限制性液体复苏的目标血压应维持低压水平或者是允许性低血压（PH）[24]。所以结合本研究结果，我们认为最合适的复苏MAP区间应维持在65～70mmHg。
本研究的局限性：①研究对象的总数相对较少，能否代表所有失血性休克患者和其他类型的休克（如感染性休克）尚需要扩大样本量进一步研究；②只观察了复苏后60min内不同MAP目标复苏对炎性因子的影响，由于病情不同而采取的治疗方案差异较大，例如需要输血、手术等，为了研究的可比性，后期没有进一步研究；③由于无法进行组织病理学检查，早期液体复苏控制在不同目标血压水平无法保证休克患者的组织灌注是否充足；④目前尚不清楚如果通过输注胶体液、血管加压剂和血液制品联合治疗获得MAP目标，其结果是否相似。因此，需要大样本的长期临床研究来验证本研究的结论。
综上所述，对创伤失血性休克患者进行限制性液体复苏，目标MAP维持在65～70mmHg基本可以满足组织灌注和最大程度地减少出血风险，能更好地减缓休克机体促炎介质IL-6和TNF-α释放，并促进抑炎介质IL-4和IL-10释放，可能有利于减轻失血性休克患者的炎症反应。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突（参考文献略）
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