呼吸困难是临床最常见也最痛苦的症状之一，心脏及肺部疾病广泛发生。心绞痛或心肌梗死患者常以呼吸困难作为提示其患病的主要表现，有时是唯一的表现。对呼吸困难表述用语的调查表明，该症状代表了一些不同性质的感觉，而患者用来描述其呼吸不适的言语可能有助于医生探查疾病的潜在病理生理学。必须对“感觉”和“知觉”进行区分，感觉是刺激受体引起的神经系统激活，知觉是人体对上述感觉的反应。在呼吸感觉的强度给定时，患者对该感觉的不适感可能因刺激不同而有所差异。
美国胸科协会（AmericanThoracicSociety,ATS）的共识声明将呼吸困难定义如下：呼吸困难是一个用来描述由强度可变、性质不同的感觉组成的主观呼吸不适体验的术语；该体验来源于多种生理、心理、社会和环境因素的相互作用，并可能引起继发性生理和行为反应。
呼吸系统的功能是维持气体交换方面的稳态（充分氧合），以及机体的酸碱平衡（调整PaCO2以维持pH值正常）。呼吸困难的发生是一个复杂现象，它是由遍及上气道、双肺和胸壁上的多种机械感受器受刺激所引起。外周肌肉供氧不足或氧利用不足相关呼吸困难的起源虽然尚不完全清楚，但也应进行考虑。
呼吸中枢传出增加：与呼吸不适有关的大多数情况都以通气-血流比例失调、死腔增加、代谢性酸中毒，或者肺或胸壁受体受刺激引起的通气增加为特点。呼吸困难是由这种呼吸中枢刺激增加及其产生的呼吸肌活动增强所致。在给定通气水平时，呼吸不适的强度可能会因导致呼吸过强的刺激的性质不同而有很大差异，而且即使呼吸肌不被激活，化学感受器受刺激也可产生呼吸困难。
化学感受器：位于颈动脉体和主动脉弓的外周化学感受器能感知动脉血氧分压的变化，同时也能被酸血症和高碳酸血症所刺激。位于延髓的中枢化学感受器能感知pH值和PCO2的变化。对于引起呼吸不适，急性高碳酸血症的刺激强度通常远大于急性缺氧。
急性高碳酸血症：虽然急性高碳酸血症通常会引起通气迅速增加，但在缺乏功能性呼吸肌的呼吸器依赖性C1-2颈椎受损型四肢瘫痪患者，以及用神经肌肉阻断药麻痹的正常受试者中，高碳酸血症可引起呼吸困难。这些结果与化学感受器可直接投射到感觉皮质这一观点相符，机体存在从化学感受器到感觉皮质的“伴随放电”或神经放电，这种电活动与脑干到呼吸肌的神经传出活动同时发生并且呈一定比例。
一些关于先天性中枢性通气不足综合征患者的研究表明，在缺乏功能性中枢化学感受器的情况下，机体也可出现某种形式的呼吸困难。其中许多个体在清醒时呼吸相对正常，但睡着时会出现呼吸暂停，因此睡眠期间必须维持机械通气。尽管他们不会因高碳酸血症而出现增加通气或出现呼吸困难，但仍然存在运动性呼吸增强和运动时呼吸不适。
急性低氧血症：急性低氧血症也与通气增加和呼吸不适有关。尽管数据显示缺氧刺激化学感受器对产生呼吸困难的直接作用没有高碳酸血症时清楚，但低氧血症似乎可不依赖通气变化而引起呼吸不适。
进行同种运动时，受试者在缺氧情况下出现的呼吸困难比在呼吸室内空气情况下更严重，在呼吸%纯氧情况下呼吸困难较轻。COPD患者在不同程度缺氧的情况下运动时也得出了相似结果。在正常受试者中，进行性低氧血症比运动所致相似程度通气时的呼吸不适程度更大，表明低氧血症对呼吸困难的影响不依赖于每分钟静息通气量。
机械感受器的刺激：气道、双肺和胸壁上遍布着各种能帮助机体监测呼吸系统压力、气流和容积变化的感受器。来自这些感受器的信息由中枢神经系统以调节呼吸困难强度的方式进行整合。但在某些情况下，最明显的是在发生与支气管收缩有关的“胸闷”时，这些感受器可能是呼吸困难感的主要来源。
上气道感受器：面部及上气道感受器的刺激主要由三叉神经支配，能够降低呼吸困难的强度。冷空气刺激面部可增加屏气时间，减轻与抗吸气负荷呼吸相关的呼吸不适。在COPD患者中，假定的由吸入冷空气对气流或温度感受器的刺激能减轻劳力性呼吸困难和通气量，而在正常受试者中，通过局部使用利多卡因或吸入温暖而潮湿的空气来刺激上气道感受器可加重呼吸不适。
肺部感受器：肺部有三大类感受器，它们通过迷走神经将呼吸感觉相关信息传输至中枢神经系统，包括：
慢适应感受器（肺牵张感受器），由气道壁张力增加所激活，从而提供有关肺容积增加的信息。
快适应感受器（刺激性感受器），由肺容积快速变化、直接机械刺激、吸入刺激性微粒物质或化学物质（如组胺）所激活。
C-纤维，是无髓鞘的传入神经纤维，来源于小气道中和肺泡毛细血管附近的J-感受器，它们能被机械和化学因素所刺激。
在屏气和急性高碳酸血症等多种实验情况下，正是由于这些感受器的这种配置，使得呼吸系统活动受限可加重呼吸困难。在肺气肿患者中，与过度充气有关的潮气量减少也可引起呼吸不适。
吸入性呋塞米据推测能刺激肺牵张感受器。研究显示，在采用大呼吸阻力负荷加高碳酸血症诱导出呼吸困难的健康受试者中，吸入性呋塞米可减轻呼吸困难。同样，急性高碳酸血症和潮气量受限相关呼吸困难，以及运动相关呼吸困难也可通过吸入性呋塞米改善。
刺激肺部感受器可能促使哮喘患者出现呼吸困难。虽然在急性支气管收缩的患者中，由气道阻力变化和过度充气引起呼吸功增加，但在气道阻力程度相当的情况下，急性支气管收缩时的呼吸困难强度比存在外部阻力负荷时更大，且不适的性质也不同。抗外部负荷呼吸可导致呼吸用力或呼吸功增加的感觉，而急性支气管痉挛可引起“胸闷或胸部压缩”感。此外，吸入利多卡因似乎可使支气管收缩所致呼吸困难感迟钝，这与刺激肺部感受器可引起呼吸不适这一假设相符。在急性肺栓塞的呼吸困难中，肺部感受器激活也可能起着一定作用。
胸壁内肌梭与腱器官传出的信息对呼吸困难知觉很重要。肌梭是长度或张力感受器，腱器官则监测力的产生。如上所述，胸壁运动受限可加剧急性高碳酸血症相关的呼吸困难，但肺部感受器和胸壁感受器的相对作用难以确定。
研究者通过向肋间隙施加机械振动从而刺激肌梭，研究了胸壁感受器对呼吸困难的重要性。在通过高碳酸血症和外部阻力负荷诱导出呼吸困难的正常受试者中，同相振动，即吸气过程中对吸气肌施加的振动可减轻呼吸困难。在COPD患者中，休息时和吸入二氧化碳时也获得了相似的结果，不过当通过踏车测力计运动引起较高程度呼吸不适时，振动似乎影响甚微。刺激的时机似乎也很重要，因为异相振动，即呼气过程中对吸气肌施加的振动可加重呼吸困难的强度。值得注意的是，这些研究所采用的振动可能也刺激了肺部感受器。
虽然胸壁感受器受刺激可能对机体发现胸廓扩张变化起着一定作用，但肺部感受器便足以监测肺容积。例如对于颈髓损伤患者，其胸壁感受器传出的信息在到达大脑前被阻断，但机体仍可发现潮气量的微小变化并在潮气量减小时出现呼吸不适。
呼吸系统的机械负荷：多种心肺疾病都与由气道阻力或者肺部或胸壁顺应性改变产生的机械负荷增加有关。要在这些情况下达到一个给定的潮气量，大脑必须产生更强的神经输出作用于呼吸肌。
向呼吸肌的传出监测命令可能与对感觉皮质的伴随放电有关，后者被感知为一种“呼吸用力感”。这种用力感似乎和呼吸肌在给定呼吸下产生的压力与呼吸肌能产生的最大压力之比有关。因此，当气流阻塞而每次呼吸所产生的胸内压较高，或呼吸肌产生压力的能力降低时，用力感可增强，正如呼吸肌疲劳、肌病或过度充气中所见。
保持恒定通气目标的情况下，正常受试者在高碳酸血症时比血碳酸正常时用力感更轻，但呼吸困难更严重。虽然机械负荷和呼吸用力是许多疾病中呼吸困难的常见特点，但它们并不能解释所有情况下的呼吸不适。
神经机械分离：传出神经冲动从大脑传至呼吸肌，并在该处引起肌肉收缩、胸腔内负压形成及肺和胸壁扩张时的气流吸入。若突然向呼吸系统施加机械负荷但作用于呼吸肌的神经系统命令没有变化，呼吸肌不会因正在产生的张力而缩短，胸内负压的绝对值会低于正常，吸气量会减少，潮气量也会减少。
虽然尚不清楚在传出信息给定时，机体使实际结局与正常情况下预期结局相似的确切途径，但二者间的不匹配（称为“传出-再传入分离”或“神经机械分离”）似乎可加重呼吸困难的强度。该机制也许能部分解释实验限制性通气相关的呼吸困难、COPD过度充气相关的呼吸困难、哮喘过度充气相关的呼吸困难及部分机械通气患者的呼吸困难。它也可能解释胸壁振动时或面部气流刺激时的呼吸困难改善。
在最后两个例子中，胸壁和三叉神经分布区的感受器是受到外源性刺激。有人认为，这类刺激通过向大脑传输提示呼吸系统已获得比实际更大的流量或容量的信息，将会减小传出神经命令与“表面”机械反应间的差异，从而减弱呼吸困难的强度。
氧气输送或利用障碍：贫血和心血管去适应性是与劳力性呼吸困难相关的两种常见临床疾病，并不非常适合归入上述类别。
贫血：中至重度贫血患者尽管没有气体交换异常和呼吸系统的机械负荷，轻度活动时通常仍会出现呼吸不适。机体对血液携氧能力降低的反应是增加心输出量。这可能造成左心室舒张末压上升及后续肺静脉压上升、间质性水肿的发生和C纤维受刺激。然而，心血管系统的第一反应通常是心动过速而非每搏心输出量增加，而且尚不清楚心内和肺血管压力在这种情况下会升高到多大程度。
另一解释是，对代谢活跃肌肉的氧输送减少可能会导致局部代谢性酸中毒及外周肌肉中“麦角感受器”受刺激。另一种可能是呼吸肌因氧输送减少而受损，因为后者可在持续呼吸增强的情况下导致呼吸肌疲劳。
去适应性：个体的适应性依赖于心血管系统向肌肉输送氧合血液的能力，以及肌肉通过有氧代谢利用该氧气进行机械做功的能力。运动项目通过训练心脏产生更大的心输出量，以及诱导骨骼肌中酶的变化来提高氧利用率，从而改善适应性。
许多慢性肺疾病患者有久坐的生活方式，从而逐渐去适应性；相比于基础呼吸系统疾病，功能性能力可能更取决于患者的适应水平。这些患者的劳力性呼吸困难可能主要由以下因素引起：低运动水平下对无氧代谢的依赖，代谢性酸中毒的形成，呼吸中枢的神经传出增加。局部酸中毒和麦角感受器受刺激是否也在这种情况下发挥作用仍不确定。
呼吸不适相关的神经激活：研究者已开始使用正电子发射计算机断层扫描和磁共振成像作为工具，来定位实验性诱导出呼吸不适时被激活的脑部区域。急性高碳酸血症、潮气量受限、施加外部阻力负荷都会导致边缘系统内区域，或程度更低些，脑干内区域的激活。大脑的这些区域可能还参与了对疼痛和饥饿等不适感觉的知觉。未来采用这一技术的研究是否会明确不同类型呼吸困难的具体神经通路还有待观察。
对呼吸困难的情绪反应：越来越多的证据表明对于引起呼吸困难的刺激，患者的情绪反应有所不同，这也许能部分解释为什么患者对呼吸困难严重程度的体验和表述存在差异。此外，在COPD患者中，与恐惧有关的较高程度呼吸困难有可能预测患者对肺康复治疗的反应。
诱发呼吸困难的传出和传入信号
呼吸困难的症状很可能是由一系列的感官输入引起的，其中许多是由病人使用的定性不同的描述性短语。当传出的运动指令被发送到通气肌肉时（蓝色箭头），用力呼吸的感觉来自从运动皮层传递到感觉皮层（绿色箭头）的信号。脑干的运动输出（蓝色箭头）也可能伴随着传递到感觉皮层的信号，有助于用力的感觉（点绿色箭头）。
空气饥饿的感觉可能来自一个组合的刺激，这些刺激增加呼吸驱动，如低氧或二氧化碳潴留（颈动脉体和主动脉弓的化学感受器介导），急性高碳酸血症和酸血症（外周和中枢化学感受器）、气道和肺间质炎症（传入纤维介导），和血管受体。当传出信号与通气肌肉和来自肺和胸壁的传入信号感觉不匹配时，空气饥饿的强度增加。
通常与支气管痉挛有关的胸闷是由刺激迷走神经刺激性受体介导的。来自气道，肺和胸壁感受器的传入信号（红色箭头）很可能在传递到感觉皮层之前通过脑干，部分传入信息也可绕过脑干直接进入感觉皮层（点状箭头）。
红色箭头：传入信号；蓝色箭头：传出信号；绿色箭头：中枢神经系统内的信号；虚线：假设的途径；圈、方块：机械化学感受器。
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