本医院重症医学科
沈鹏综合整理
火凤凰翻译组出品
概要
脓毒症是一种因严重感染所引起的、经由抗菌药物与液体复苏治疗的常见而危及生命的炎症反应。尽管静脉液体治疗在脓毒症中起着核心作用，关于“哪种液体”和“多少量”的基本问题仍然没有得到回答。本文即在讨论这些问题。
关键词
液体复苏；脓毒症；晶体液；胶体液；白蛋白；早期目标导向治疗（EGDT）
研究背景
脓毒症是一种严重感染诱导的炎症反应，表现为低血容量和血管扩张，早期抗生素和液体复苏是其主要治疗手段1。在美国，具有器官功能障碍（严重脓毒症）或早期液体复苏后仍存在低血压（脓毒性休克）的患者占入院率的2％和重症监护病房（ICU）入院率的10％1。通过改善监测手段、早期治疗潜在感染、以及加强支持衰竭的器官功能，住院死亡率从重症监护初期的80％降至近年的20-30％2-4。尽管在过去的15年中，静脉液体管理已经在脓毒症管理中发挥了重要作用5,6，但是关于“哪种液体”和“多少量”的基本问题仍然没有得到回答。本综述涉及相关生理学原理和科学证据，以帮助临床医生在实际中处理的这些问题。
脓毒症液体复苏的生理学
早期脓毒症患者经常因摄入不足及隐性丢失而表现为血容量不足。此外，炎症反应改变血管阻力、静脉床容量、血管渗透性，从而产生“相对血容量不足”。结果导致每搏输出量及心输出量减少，氧输送和需求不平衡，组织缺氧，无氧代谢和乳酸性酸中毒。
脓毒症液体复苏的经典生理学原理是恢复血管内容量、心输出量和氧输送。中心静脉压（CVP），下腔静脉充盈度，混合静脉血氧饱和度及乳酸被作为复苏终点，实现氧需及氧供相匹配。选择胶体液是因为它可保留在血管内，相较于晶体液来说更好优化扩容效果。
然而，我们越来越清楚的是，液体复苏的血液动力学反应取决于以下多个因素的复杂相互作用，包括全身的平均灌注压力、右心房压力、静脉阻力和心室顺应性等，这使得预测危重患者对快速静脉输液的反应成为可能7。尽管有充足的组织灌注，但乳酸性酸中毒引起的组织氧气利用障碍和非低氧性组织缺氧可能会升高乳酸水平。也许最重要的是，古老的Starling模型受到了近代公认的血管内皮多糖－蛋白质复合物（即内皮糖萼）（图1）8在维持血管内容量的重要性的挑战（Starling模型认为血管内容量的维持取决于血管内静水压及组织间隙胶体压力梯度之间的平衡）。因为它是膜通透性的主要决定因素之一，脓毒症期间内皮细胞多糖－蛋白复合物损伤可能会改变患者对液体复苏的反应。虽然这些研究结果的临床意义尚未得到充分认识，但他们反对过度简化的液体剂量方法（“填充罐”）和液体选择（“胶体留在脉管系统”）。
液体剂量
脓毒症复苏的液体管理
液体复苏目前在脓毒症的早期治疗中拥有非常重要的地位1。年一项具有里程碑意义的有关脓毒症患者早期目标导向治疗（EGDT）5的液体复苏管理的研究中，名脓毒症合并液体低灌注的患者被随机分成标准治疗组及EGDT组。标准治疗的要求包括动脉和中心静脉置管，复苏目标控制在CVP8-12mmHg，平均动脉压（MAP）≥65mmHg，尿量≥0.5ml/kg/hr。EGDT除了以上所有的标准治疗的要求之外，还包括了导管测量中心静脉血氧饱和度（SvO2）、住院前现在急诊科接受6小时治疗、每30分钟静脉补充ml的晶体液以达到CVP目标、使用血管加压药和血管舒张药维持MAP目标，以及输血或者使用多巴酚丁胺维持SvO2至少保持在70%。在6小时的治疗干预下，EGDT组的患者获得了更多的静脉液体输注量（5.0vs3.5L，p0.），更多的红细胞输注量（64.1%：18.5%，p0.）和更多的多巴酚丁胺注射量（13.7%：0.8%，p0.）。与标准治疗组相比，EGDT组的住院死亡率低了16%（46.5%:30.5%,p0.）。
死亡率的显著改善使早期基于方案的液体复苏的理念推向了脓毒症管理的前沿。根据年的EGDT研究及在中国8个中心进行的有关于EGDT的研究，以及前后几十个关于EGDT实施的研究经验，拯救脓毒症运动（SSC）将目标导向的液体复苏纳入到了早期的脓毒症管理中来。在年版的SSC指南中，延续了年EGDT中有关于“至少30ml/kg的晶体复苏策略”中要求达到的CVP、血压、尿量和静脉氧饱和度水平，并最新提出“对组织低灌注导致的脓毒症患者实施规范化、定量化的复苏”的概念6。
在相距最初关于EGDT的研究十余年后，有3个大型的多中心实验试图确认EGDT的有效性。在ProCESS2、ARISE3和ProMISe4这3项大型研究中，EGDT在与常规治疗在有创操作方面有优势（比如ProCESS在中心静脉通路）也有劣势（又比如ARISE在SvO2监测）。每个EGDT试验在前6个小时的液体复苏效果都在图2中呈现。在这些试验的名患者中，EGDT和常规治疗之间比较没有任何临床结果的差异。在了解了这些最新的有关于EGDT试验中液体复苏的影响后，提出了许多的挑战。首先，就是在前6小时内1L的补液差距，EGDT标准下的3.3L和常规治疗下2.2L明显少于最初试验中的1.5L。EGDT的倡导者们认为常规的脓毒症监护已经转变成类似于最初试验是干预手段，而实际上现在的患者在这两种方案指导下的静脉液体补充量都较初期试验减少（图2）。尽管近期的试验纳入患者在就诊后的时间更晚，纳入前的液体量与早期试验中20-30ml/kg的需要量相近。近期临床试验中患者的病情比最初的患者要轻得多，这也局限了早期干预措施的疗效。最终，由于EGDT研究中并没有发现确切的证据证明早期积极的液体复苏管理手段在改善预后中的作用，优化早期液体复苏的手段尚无明确的结论9。
虽然发达国家广泛接受的EGDT方案使脓毒症复苏的研究复杂化，但是其他一些地区提供了一些富有挑战性的数据。FEAST研究将名非洲脓毒症儿童患者随机分为生理盐水组、5%白蛋白和无液体负荷对照组。在试验组中1和8小时的液体量的中位数为20.0和40.0ml/kg，而对照组则为1.2和10.1ml/kg。在48小时内，液体负荷组的儿童中有10.5%的人死亡，而在对照组中只有7.%（P=0.）。在各类亚组中，亦显示接受液体是有害的。虽然在试验组中休克的纠正更普遍，但是死亡率似乎无视血压水平的改变11。同样的，在SSSP研究中，随机将名脓毒症和器官功能障碍的非洲成年人分成常规治疗和简化EGDT两组。干预组在没有任何血管收缩性药物、输血和抗生素的差异下，比非干预组在前6小时内多输注了1.3L的液体（2.9:1.6，p0.）。液体复苏组院内死亡率64.2%，对照组60.7%，但该研究由于干预组中基线水平存在呼吸衰竭的患者死亡率增加故而试验中止12。正在纳入赞比亚脓毒症休克患者的SSSP-2试验现正在开展（NCT），由于这些患者早期几乎没有进行任何复苏手段，可能会得到更加明确的有关于液体影响的数据。
脓毒症复苏后的液体管理
与聚焦于脓毒症前6-12小时的液体复苏管理方案形成鲜明对比的是，很少人把濡備綍闃叉鐧界櫆椋庣殑澶嶅彂鐧界櫆椋庢湁鍝簺鐥囩姸