邓付星黄立翻译马新华校对
摘要
背景：
静脉-静脉体外膜氧合(VV-ECMO)是一个重要的临床治疗方式。有必要调查接受VV-ECMO治疗的ARDS幸存者的长期认知结果。我们的目的是比较长期认知功能障碍和神经心理损伤的发生率，我们采用了一种高度特异性的测试方法，对接受或未接受VV-ECMO治疗的重症ARDS幸存者进行了比较。
方法：
20年至年在ECMO区域转诊中心接受治疗的严重ARDS幸存者在ICU出院2年后进行前瞻性评估。患者接受了面谈和检查。主要结果是认知功能，由韦氏成人智力量表第四版(WAIS-IV)评估。次要结果包括焦虑、抑郁、创伤后应激障碍(PTSD)和生活质量。
结果：我们分别在ICU出院后(中位数[四分位]）20个月(7-22个月)和22个月(8-23个月)调查了共40例使用VV-ECMO治疗(N=22)或不使用(N=8)ECMO治疗的重症急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者。在主要结果方面，2例(55%)ECMO患者的认知功能低于正常范围，0例(56%)非ECMO患者的认知功能低于正常范围(p=0.95)。8例(36%)ECMO患者有中度至重度抑郁症状，7例(39%)非ECMO患者有中度至重度抑郁症状(p=0.87)。2例(55%)ECMO患者和8例(44%)非ECMO患者有中度至重度焦虑症状(p=0.53)。7例(33%)ECMO患者和8例(44%)非ECMO患者出现PTSD(p=0.48)。两组之间与健康相关的生活质量没有差异。
结论：
使用WAIS-IV，VV-ECMO治疗似乎不会使重度ARDS患者的长期认知和神经心理学结果恶化。
简介
静脉-静脉体外膜氧合(VVECMO)是一种抢救性治疗方法，用于重症ARDS患者，允许肺保护性机械通气，为治疗ARDS提供时间，从而使肺愈合。当机械通气不能维持足够的氧合或消除CO2时，这也是一种拯救生命的治疗措施。它仍然是一种不寻常的治疗方法(7%的严重ARDS)，主要由专家中心提供。
VV-ECMO在严重ARDS患者中的使用已急剧增加，全球每年有9,例以上。尽管尚不清楚其对改善死亡率的益处，但最近0年接受VV-ECMO治疗的患者的住院存活率正在提高，目前平均为59％。据报道，5年的长期存活率高达76–87％，尤其是在接受治疗的感染患者。
但是，在ICU中幸存下来经常要付出代价，ARDS幸存者会遭受长期的重大身体，认知和心理后遗症，例如创伤后应激障碍、抑郁情绪和焦虑，对社会功能、重返工作能力和健康相关生活质量造成影响。
由于其侵入性，需要治疗性抗凝治疗，血小板减少症和潜在的有害脑并发症增加了出血风险；VV-ECMO可能甚至是认知功能障碍的危险因素。
据我们所知，尚无研究将通过VV-ECMO治疗的重度ARDS患者与未接受VV-ECMO的重度ARDS患者的高特异性测试评估的长期认知结果进行比较。因此，我们旨在比较在接受或未接受VV-ECMO治疗的严重ARDS患者中认知障碍（和神经心理后遗症）的长期患病率和影响。我们假设，VV-ECMO不会使重度ARDS幸存者的长期认知结果恶化。
方法
研究设计
这项横断面比较队列研究是在医院ICU进行的，ICU是急性呼吸衰竭的区域VV-ECMO转诊中心。
前瞻性筛查了20年5月至年3月期间在ICU中接受重度ARDS治疗的所有存活的成年患者。定义严重ARDS的标准是柏林定义的标准，加上在机械通气且呼气末正压(PEEP)至少为0cmH2O的情况下PaO2-FiO2比(P/F比)小于00的标准。超过48小时ECMO的指征是：在FiO2为的情况下，至少2h的P/F小于70，P/F小于00mmHg，且平台压值大于35cmH2O或呼吸性酸中毒尽管呼吸速率大于35/min，但pH值仍小于7.5。绝对禁忌症是肝素治疗的禁忌证，机械通气时间少于7天时SOFA评分大于8，或机械通气时间超过7天SOFA评分大于2。不包括静脉动脉ECMO，经ECMO桥接或在肺移植后接受ECMO治疗的患者，先前有精神疾病或神经认知障碍或无法语的患者。
通过电话联系了合格的幸存者，并要求同意参加调查的人填写一份问卷，医院或（如果不可能的话）在家中会见医生和心理学家。获得知情同意后，对ICU出院后8-24个月的患者进行评估。这项研究得到了Aix-Marseille大学FédératifdeRecherche研究所48研究伦理委员会的批准。
患者特征和ICU疗程
所有在ICU住院期间的临床和生物学信息均经过前瞻性收集。第天定义为满足严格的ARDS标准的第一天。(有些患者在转移到ECMO转诊区医院。)ICU团队的一名专职心理学家建议与所有家庭和所有患者见面（康复时）。从ECMO停止的同时，所有转诊到我们中心的患者均被转移。停止镇静后，这些患者在接受压力支持通气模式的同时转入。
评估/随访方案
医院接受评估，医院，则在家中接受评估。首先，他们接受ICU医生(MA或AS)关于出院后症状和活动的采访。认知功能随后由一位训练有素的心理学家(FM)使用韦氏成人智力量表(第四版)进行评估。WAIS-IV测试持续时间约为2小时。通过0个主要测试和5个附加的子测试，WAIS-IV测试衡量四个认知领域:语言理解、感知推理、工作记忆和处理速度。语言理解指数(VCI)反映了患者的语言表现、教育和文化水平，与注意力和专注技能或处理速度无关。感知推理指数(PRI)评估视觉空间能力和认知灵活性。工作记忆指数(WMI)衡量的是注意力、专注力和解决问题的能力。处理速度指数(PSI)评估执行的速度和准确性。这四个指标被总结在反映整体认知功能的全量表智商(FSIQ)中。WAIS-IV包括根据性别和年龄从6岁到90岁的标准数据。
患者必须完成其他经过验证的自我评估问卷：简短的抑郁症贝克抑郁量表（BDI-IA），焦虑症的贝克焦虑量表（BAI），创伤后应激障碍的事件量表（IES）的影响（得分≥36，表明有实质性意义PTSD症状）和与健康相关的生活质量的简短总体健康调查（SF-36）。患者可以在家中自行填写问卷，以缩短咨询时间。但是，这些问卷是由心理学家和医师在患者在场的情况下仔细审查过的，以便使所有项目都完成。
统计分析
描述性统计包括分类变量的百分比和连续变量的中位数和四分位数范围(IQRs)。根据他们的分布，比较采用Pearson卡方检验或Fisher精确检验对分类变量和Mann-WhitneyU检验对连续变量。
根据智力商标准量表（平均值为00；标准差为5），损害定义为WAIS-IV的至少一项指标低于一个标准差（SD）。根据其他认知功能障碍的定义进行了敏感性分析。我们进行了单变量分析，以评估先前定义的认知功能障碍的潜在决定因素。将单变量分析中的重要变量（p0.05）或与临床相关的变量引入logistic回归分析。最终模型提供了比值比（OR）和95％置信区间（CI）。使用SPSSStatistics20软件进行统计分析。
结果
病人
从20年5月至年3月，共有25例重度ARDS患者从ICU活着出来。在进行2年随访之前，有4例ECMO和7例非ECMO患者死亡。我们确定了85名合格的ICU幸存者（图），其中49名接受了VV-ECMO治疗（ECMO组），而36名未接受VV-ECMO治疗（非ECMO组）。由于ICU出院后脑血管意外的后遗症，排除了两名患者（每组一名）。最后，纳入了45.7％（40例患者）的合格患者，其中ECMO组22例，非ECMO组8例。
表列出了ICU入院的特征。除了教育程度（ECMO组的患者教育程度较高）外，两组之间没有其他差异。高功能状态和极少的合并症证明该人群在ARDS发作之前是健康的。如表2所示，在ECMO组中，PaO2低于50mmHg的严重低氧血症的持续时间更长，PEEP水平高于0cmH2O，使用肌肉松弛药和麻醉药的持续时间也更长。相反，在重要结局方面，如机械通气时间，住院时间（在ICU和医院）以及ICU出院时的神经肌肉检查，都没有差异。有关SOFA评分，PaO2和呼吸机设置的演变的更多信息，请参见附加文件：表S。
认知状态
ECMO组的（中位[四分位间距]）随访时间为ICU出院后20[7–22]个月，非ECMO组为22[8–23]个月（p=0.35）。
WAIS-IV评估的各种指标在图2和附加文件3：表S3中进行了详细说明。7例（77％）ECMO患者和3例（72％）非ECMO患者的整体认知功能（FSIQ）在健康标准的一个SD内或以上。5名ECMO患者（23％）和5名非ECMO患者（28％）的FSIQ低于平均水平一个SD或更多（p=0.73）。只有一名（5％）ECMO患者和一名（6％）非ECMO患者的FSIQ低于平均值两个SD或更多（p=0.88）。
根据严重低氧血症的持续时间，苯二氮卓类药物的镇静时间，累积的7天体液平衡和低钠血症的持续时间（低于35mmol/L）进行调整后，ECMO和非ECMO患者之间仍无显着差异关于认知障碍。由于两组的受教育程度不同，因此我们还分别评估了两个WAIS-IV指标，这些指标可以随教育程度而改变（即VCI和WMI）。即使在调整之后，该分析也没有显示ECMO组和非ECMO组在这两个指标上的任何差异。
心理结果
据报道，有八名（36％）ECMO患者和七名（39％）非ECMO患者出现抑郁症状（p=0.87）。在2名（55％）ECMO和8名（44％）非ECMO患者中发现了焦虑（p=0.53）（表3）。
PTSD存在于七名（33％）ECMO患者和八名（44％）非ECMO患者中（p=0.48）（表3）。
根据SF-36评估，受影响最大的生活质量域是身体和情感角色，但组间没有差异（附加文件4：表S4）。测试了SF-36的心理评分复合值与该组认知指标之间的部分相关性，显示了MCS与语言理解指数之间的显着相关性（部分相关系数R=0.45，p=0.），处理速度指标（R=0.36，p=0.）和满刻度智能指数（R=0.40，p=0.06）。
其他结果
附加信息包括ICU医生的检查结果汇总在附加文件5中:表S5。
就在与ARDS医院入院前，有59％的ECMO患者（22名患者中的3名）全职工作，而50％的非ECMO患者（8名中的9名）正在工作（p=0.4）。在2年的随访中，来自ECMO组的这些患者中有46％（3名中的6名）已经恢复了原来的工作，而非ECMO组中的患者中有67％（9名中的6名）恢复了原来的工作。p=0.4）。在ARDS之前，ECMO组中有3名（59％）全职工作，而非ECMO组中有9名（50％）。其中，在ECMO组中有两名（5％）患者恢复了全职工作，在非ECMO组中有两名（22％）患者恢复了全职工作。未返回工作岗位的患者因残疾而失业。
讨论
这项研究通过使用经过充分证实和验证的高度特定的测量工具，通过面对面访谈，对严重ARDS幸存者的认知和神经心理学长期结果进行了比较，比较了接受VV-ECMO治疗或未接受VV-ECMO治疗的患者。本研究的结果表明，VV-ECMO治疗不会使重度ARDS幸存者的长期认知和神经心理学结果恶化。
外部有效性
比较神经认知结果研究的主要问题是所用测量仪器的巨大差异，以及缺乏定义认知障碍的有效阈值。与本研究一样，只有两项未使用ECMO作为对照组的认知结果研究使用WAIS-IV。冯·巴尔（VonBahr）等发现的结果与我们的同类研究相似，中位全面智能指数为97，但随访时间更长，平均出院后9年。Holzgraefe等在ICU出院后的中位数为3.2年时也发现了类似的结果，但队列只有7名患者。但是，在这两项研究中，没有ECMO的对照组。
而且，以前的类似研究经常将静脉-静脉和动脉-静脉ECMO结合使用，而动脉-静脉ECMO引起的脑损伤风险以及由此产生的认知结局要比静脉-静脉ECMO高得多。
Risnes等人发现出院后5年，发生在注意力和言语记忆上的认知障碍发生率高达33％，并且认知障碍与神经放射学发现之间也存在相关性。但是，他们在具有ECMO各种指征的儿童和成人人群中使用了综合损伤评分。
在本研究中，很少有患者在重症监护病房住院期间或之后进行脑影像学检查。但是，这是可以接受的，因为在最近的EOLIA试验中，VV-ECMO患者的脑血管病变的发生率从某些报告的7％至26％降到2％。此外，由于两组之间没有差异，因此对脑成像的需求值得高度质疑
Luyt等人进行了唯一的比较研究，发现在出院年后接受ECMO或常规通气治疗的HN-ARDS幸存者的健康相关生活质量，焦虑，抑郁和PTSD的发生率相似。但是，该队列未评估认知功能。
Hodgson等人报道，经ECMO治疗的长期ARDS幸存者的总体健康，心理健康，活力和社会功能SF-36得分较低，但与我们的研究不同，该研究不是可比较的。
尽管本报告中的ECMO患者更容易发生严重的低氧血症，但这与更多的认知功能障碍无关，这与其他类似研究一致。
在我们的队列中，很少有患者在出院后两年后恢复工作，这与其他研究不一致。在路伊特队列中，有83％的ECMO患者和64％的非ECMO患者从ICU出院后年恢复工作，而53％的患者在霍奇森队列中8个月后恢复工作。这可能是由于两个队列的患者都比我们的年龄小。
来自本研究的非ECMO对照组的认知和神经心理学结果与ARDS幸存者长期结果的其他报道一致。与健康有关的生活质量除了身体和情感方面外，还可以与以前的研究相提并论。应当指出，我们没有将这些结果与法国健康人群的SF-36得分进行比较。但是，我们认为这些结果与重返工作岗位的患者比例较低相符，因为身体和情感方面反映出身体健康和情感问题干扰工作的程度并可能限制活动。
优势与局限
本研究的主要优势之一是由专家对认知功能进行全面的现场评估。我们使用经过验证的结果测量工具评估ARDS患者的认知和心理功能。ECMO的长期结果研究很少有对照组。这项研究的对比设计是另一项优势。
这项研究有几个局限性。首先是样本量小，并且由于该研究属于单中心研究，因此缺乏随机性。可能由于样本量太小而统计能力低而错过了适度的关联。更大的样本将使这些发现得到证实。由于差异很小，因此较大的样本很有可能证实当前的结果。一些严重低氧血症的患者接受VV-ECMO治疗而其他患者未接受治疗的原因与患者的入院程序有关。的确，我们的ICU是该地区（3,平方公里的地区，约有万居民）VV-ECMO转诊中心，用于治疗严重的呼吸衰竭。对于转诊到我们中心的患者，我们的流动团队在转诊中心实施了VV-ECMO。在我们自己的中心，由于可以非常迅速地应用VV-ECMO，因此我们可以等到PaO2降低。表中提供的信息证实了这一点，该信息表明，非ECMO组的8名患者中有8名最初在我们自己的ICU住院，而ECMO组的22名中只有5名。家庭在ICU患者的预后中起着重要作用，我们没有评估各组在家庭支持方面的差异。此外，尽管患者的心理症状（如焦虑症和PTSD）可能会影响参加此类随访研究的意愿，并导致对此类神经心理障碍患病率的估计不足，但这组患者的随访率相当高，超过45%的符合条件的患者包括在内。其次，尽管排除了先前有神经认知或心理障碍的患者，但我们没有患者的基线认知数据，这是ICU认知功能研究的普遍局限。我们试图通过调整教育水平来解决这一问题。尽管ECMO患者的文化程度较高，但经过多变量分析后，两组之间没有发现显着差异。此外，由于工作记忆和语言理解指数会受教育程度的影响，因此我们对该参数进行了调整，发现ECMO和非ECMO组之间没有显着差异。
WAIS-IV仅评估神经认知的某些方面。神经认知功能还包括心理运动速度，空间推理，口头记忆，视觉记忆，这些都由WAIS-IV进行了部分评估。然而，认知探索需要时间，并且不容易插入长时间的访谈中。本研究中提出的评估是面对面的，持续约3小时，这在ICU后的后续研究中已经值得注意。最后，将测试表现的正常变化与真正的认知障碍区分开来是极其困难的。实际上，对于WAIS-IV，法国健康人口得分的68％在平均值的±SD和±2SD之间的95％之间变化。我们使用三个不同的阈值进行了统计分析，发现无论临界值如何，两组之间均无显着差异。我们最终选择使用低于一个SD的至少一个WAIS-IV指数的临界值来定义认知障碍，即使这样做可能会高估了认知障碍的发生率。
预防
这项研究强调需要预防ARDS患者的长期认知和神经心理后遗症。基于ICU的干预措施，例如由临床医生和家庭成员为重症患者撰写的ICU日记，ICU内的心理和认知干预措施，社会支持，康复心理学家，ICU应对技能培训和康复诊所，可能有助于减少长期认知和神经心理疾病。但是，他们需要更广泛的评估。
为了筛选，预防和治疗这些障碍，需要制定随访和康复计划，以改善严重ARDS幸存者的长期预后。
总之，我们报道与未接受VV-ECMO的患者相比，针对严重ARDS的VV-ECMO治疗似乎与较差的长期认知和神经心理学结果无关。然而，重症ARDS患者认知功能障碍和神经心理后遗症的发生率仍然很高，严重影响患者的生活质量和社会健康。制定预防和治疗策略是主要