图1从发病到死亡的凝血检测结果
实线表示因子VIII水平，虚线表示APTT。APTT:活化部分凝血活酶时间，FVIII:因子VIII,FVIIIinh:因子VIII抑制物，PSL:泼尼松龙
表1入院发生血栓的实验室数据
PTINR:凝血酶原时间国际标准化比值，APTT:活化部分凝血活酶时间，FDP:纤维蛋白/纤维蛋白原降解产物，TAT:凝血酶-抗凝血酶复合物，PIC:纤溶酶-抗纤溶酶复合物，VWF:血管性血友病因子，a-CL/β2GPI:抗心磷脂/β2-糖蛋白-1复合物抗体，aCL:抗心磷脂抗体，ND:无资料
FVIII抑制物滴度逐渐降低，出血倾向在几天内消退。在接受4周的初始剂量后，泼尼松龙的剂量逐渐减量。FVIII浓度升至50.9%，到住院第41天FVIII抑制物阴性(图1)。入院第45天行甲状腺肿块细针穿刺，细胞学III级。因病史显示颈部有近10年未进展的甲状腺肿瘤，故怀疑为甲状腺滤泡性腺瘤，为良性。入院第47天，出现左上腹痛伴顽固性便秘。第二天，出现高烧并伴有低血压。血小板计数为×/L，乳酸脱氢酶U/L，血清天冬氨酸转氨酶U/L，肌酐0.87mg/dL，血清淀粉酶U/L，肌酸激酶U/L。静脉血气分析pH值为7.，二氧化碳分压为57.2mmHg,HCO3-为17.3mmHg，阴离子间隙为17.3mEq/L，结果表明发生了严重的阴离子间隙升高型代谢性酸中毒并伴有呼吸性酸中毒。腹部增强CT显示多个器官梗死，包括肾脏、肝脏和脾脏(图2)。凝血检测PT-INR为1.08，APTT为34.2秒，纤维蛋白/纤维蛋白原降解产物31.9μg/mL，D-二聚体ng/mL，纤维蛋白原正常。图2急性多发性血栓形成的影像学表现
a,b横切面，c,d住院第48天腹部增强ct冠状面。肾、肝、脾多发性梗死。胃、除十二指肠外的小肠和结肠由于动脉血流受损而无增强。
该患诊断为急性系统性多发性血栓并因全身灌注不足而导致致命的多器官衰竭，在确诊后几小时内死亡。最后一天进行的几项凝血试验和血培养的结果：凝血酶-抗凝血酶复合物和纤溶酶抗纤溶酶复合物分别增加到23.4ng/mL和2.8μg/mL,FVIII.8%。蛋白C、蛋白S、抗凝血酶水平均在各自参考值范围内。血管性血友病因子(VWF)活性和抗原水平分别高至%和%(表1)。两组血培养结果均为阴性。在本例中，侵袭性系统性血栓发生在使用糖皮质激素控制良好的AHA缓解期，而没有使用任何旁路药物，如重组活化因子VII。AHA患者在重组活化因子VII治疗期间偶尔会有血栓形成。结合文献，该病例是第一个详细的没用任何旁路药物治疗的AHA患者出现严重系统性血栓的案例报告。
由于顽固性便秘和左上腹痛出现在高烧和全身性血栓形成之前，该患者发病时可能已发展为缺血性结肠炎，并有可能发展为坏疽性缺血性结肠炎。实验室检测显示，血清乳酸脱氢酶、淀粉酶和肌酸激酶水平升高，并发严重代谢性酸中毒和呼吸性酸中毒，可能是由于意识水平下降引起的中枢呼吸衰竭。坏疽性缺血性结肠炎常引起脓毒性休克、代谢性酸中毒和实验室标志物升高，如乳酸脱氢酶、淀粉酶和肌酸激酶。尽管最后一天的血培养试验结果为阴性，坏疽性缺血性结肠炎引起的脓毒性休克可能引发该患者的急性系统性血栓形成。然而，由于血小板计数、纤维蛋白原、PT、APTT值均在参考范围内，该患者未被诊断为DIC。此外，由于血小板计数没有下降，血清肌酐水平在参考范围内，除外血栓性血小板减少性紫癜。
一些潜在的原因可能导致该患者最终发展为严重的系统性血栓。首先，AHA缓解期FVIII活性的快速升高可能导致了急性系统性血栓形成。事实上，一些研究已经注意到FVIII水平可导致静脉和动脉血栓形成，且呈剂量依赖性。第二，患者的高龄和合并症，如RA和高血压，可能与系统性血栓形成有关，这些是值得注意的危险因素。此外，甲状腺肿瘤可能是恶性的，并与患者的血栓形成有关。年龄大是静脉血栓形成的一个众所周知的危险因素。患者40年的RA病史可能与此血栓事件有关。据报道，RA患者与非RA患者相比，静脉血栓栓塞的风险增加了1.5-6倍。类风湿性关节炎需要每天5毫克的泼尼松龙持续治疗控制症状。患者还出现了高血压，并接受了钙通道阻滞剂治疗。由于直接内皮细胞损伤，动脉粥样硬化成为长期糖皮质激素治疗的并发症，RA患者可能因炎症性血管炎而加速动脉粥样硬化。长期糖皮质激素治疗、高血压、RA引起的动脉粥样硬化与该患者的血栓事件相关。尽管根据病史诊断，甲状腺肿瘤是良性的，但组织学诊断并没有排除甲状腺肿瘤为恶性且与血栓形成有关的可能性。恶性肿瘤是血栓形成倾向的主要危险因素。第三，坏疽性缺血性结肠炎引起的严重感染可能是该患者急性系统性血栓形成的原因，因为感染也是血栓形成的一个已明确的危险因素。最后，本病例中糖皮质激素治疗AHA引起的高VWF活性可能导致了急性系统性血栓形成，而血栓造成的血管内皮损伤也会引起VWF的升高。已知FVIII可与其载体蛋白VWF结合，在没有VWF的情况下，游离FVIII的半衰期降低。如先前报道，地塞米松治疗剂量增加了VWF水平，可能是通过促进vVWF依赖性血栓形成而引起血管不良事件的发生。
综上所述
AHA患者，尤其是那些具有血栓形成危险因素的患者，如高龄、动脉粥样硬化、糖皮质激素治疗和高VWF活性水平的患者，在FVIII活性恢复阶段有相当大的血栓形成风险，应通过凝血检测密切监测。
PS
当出血遇上血栓，抉择！
参考文献：
KazuhiroToyama,AtsushiYasumoto,FumihikoNakamura,ShunyaArai,etal.TheDevelopmentofAcuteSystemicMultipleThrombosisafterAchievingRemissionduringSystemicGlucocorticoidTherapyforAcquiredHemophiliaA.InternMed.Aug1;57(15):-.整理：侯丹凤
编辑：大树
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