华中科技大学同医院
心血管内科医学博士，副教授，中国医师协会高血压专业委员会青年委员会委员...
细胞色素P表氧化酶代谢花生四烯酸生成环氧－二十碳－三烯酸（EETs），可溶性表氧化酶水解酶（sEH）代谢EETs生成生物学活性较低的DHETs，因此，通过调控细胞色素P表氧化酶或者sEH的活性可以改变EETs的水平。代谢性疾病包括肥胖，胰岛素抵抗、高血糖、高血脂、高血压等，其与心血管疾病的发病风险增加显著相关；代谢性疾病的发病机制与干预策略是当前研究的热点领域。sEH主要在脂肪细胞、肝细胞和胰岛细胞表达；近年来的研究发现，细胞色素P表氧化酶、EETs与sEH在代谢性疾病与其并发症的发生与发展中具有重要的作用。
外源性给予EETs或者sEH基因敲除进而增加模式动物体内EETs的含量显著抑制了肥胖的发生与发展，其可能的机制与抑制脂肪的生成有关；上调细胞色素P表氧化酶的表达与活性或者抑制sEH的活性显著降低了血浆胆固醇和甘油三酯的含量，进而通过调控炎症反应和脂质代谢抑制了肝脏脂肪性变的进展。增加细胞色素P表氧化酶的表达或者抑制sEH的活性通过促进胰岛β细胞的存活和改善胰岛素抵抗显著抑制了1型和2型糖尿病的进展，但是其确切的分子机制尚需要进一步研究。5,6－EET直接刺激胰岛β细胞释放胰岛素，而对胰岛α细胞对胰高血糖素的分泌无明显影响；与此相反，8,9－EET，11,12－EET和14,15－EET显著增加了胰岛α细胞胰高血糖素的释放，而对胰岛素的释放无明显影响。EETs，尤其是14,15－EET显著介导了血管加压素诱导的肝细胞的糖原分解过程。另外，目前的研究表明EETs对糖尿病相关的并发症也有显著地抑制作用，比如，显著抑制了糖尿病相关的内皮细胞功能失调，具有显著地心肌保护作用，延缓了糖尿病肾病的发生与发展。
与此相反，小鼠肝脏CYP4A蛋白表达上调显著促进了高脂饮食诱导的糖尿病的发生与发展，抑制CYP4A的表达与活性显著抑制了糖尿病模式动物肝脏内质网应激、细胞凋亡、胰岛素抵抗与肝脏脂肪变性。此外，CYP2E1基因敲除显著抑制了高脂饮食诱导的胰岛素抵抗。
近来的研究发现，EETs具有保护糖尿病相关心血管疾病的作用，提示sEH可能是糖尿病相关心血管疾病潜在的一个治疗靶点外；细胞色素P表氧化酶过表达或者sEH基因敲除显著抑制了糖尿病肾病的进展，然而其确切的分子机制尚需要进一步研究；另外，EETs对糖尿病视网膜病变是否具有抑制作用尚需进一步研究。
虽然大量的基础研究提示，EETs类似物和sEH的抑制剂具有治疗代谢性疾病包括肥胖和糖尿病的潜力，但是动物实验的研究结果目前尚不能应用到人类身上。sEH抑制剂1－(1－acetyl－piperidin－4－yl)－3－adamantan－1－yl－urea是设计用来治疗高血压和糖耐量异常的化合物，由于II期临床试验没有看到明显的益处，于年提前终止。另外一个sEH抑制剂GSK进入I期临床试验，用于治疗慢性阻塞性肺疾病（临床试验；编号：nct）。虽然sEH抑制剂的临床试验目前没有取得积极的成果，sEH作为治疗靶点仍有希望。EETs是如何精确地调节相关的信号分子网络来治疗代谢相关的疾病尚需要进一步的研究，构建特定的组织和细胞比如脂肪细胞和巨噬细胞等过表达细胞色素P表氧化酶或者基因敲除sEH的模式动物有助于进一步研究EETs作用的分子机制和干预靶点。另外，如何将EETs改善胰岛素抵抗，延缓糖尿病进展等基础研究方面的内容转化至临床研究也是当面临床医学家面临的一大挑战。
作者：徐西振李瑞陈光志汪道文
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