上一期我们介绍了“大头儿子病”——戊二酸尿症1型，其实还有一种遗传代谢病，也可伴血尿戊二酸的增高，它就是戊二酸血症2型（Glutaricaciduriatype2,GA2）。我们今天就探讨一下该病的诊断、治疗及临床效果。
戊二酸血症2型
GA2又叫多种酰基辅酶A脱氢酶缺陷症（MultipleAcyl-CoAdehydrogenasedeficiency,MADD），因尿中大量戊二酸、乙基丙二酸、异戊酰甘氨酸、己二酸、辛二酸、癸二酸等二羧酸得名。它是一种干扰机体分解蛋白质和脂肪能量产生的疾病，为常见的脂肪酸代谢障碍。
遗传方式
本病以常染色体隐性遗传方式遗传，由ETFA，ETFB或ETFDH基因突变致病。本病发病率无明确统计报道，但该病在罕见病中并不罕见。日本所大型医疗机构-年检出的64例脂肪酸氧化障碍患儿中14例为GA2，提示此病是日本脂肪酸代谢紊乱最常见的病因之一，另外-医院对1.5万高危儿串联质谱检测发现85例GA2患者。因此我们对于有相关临床表现的患儿还是要加强防范及筛查，尽量减少误诊及漏诊，防止给患儿造成不可挽回的机体损伤。
该病在不同患儿的临床表型及严重程度差异较大，新生儿期发病者表型较重可致命，生后即出现的脑部畸形、肝脏肿大、肾脏畸形、表观异常及生殖器异常，可能伴有汗脚味儿；婴儿期、儿童期及成年期发病者表型较轻，且大多数GA2在婴儿期或儿童早期发病，表现为乏力、喂养困难、活动少、呕吐等，可急性发作。
发病机制
ETF及ETFDH是脂肪酸β氧化电子传递过程中关键的转运体，ETF位于线粒体基质内，接收来自于脂肪酸β氧化过程中多种脱氢酶脱氢产生的电子，再转运至位于线粒体内膜的ETFDH，并经ETFDH结合的泛醌转运至呼吸链复合体III，产生机体所需ATP。ETF或ETFDH缺陷均可引起线粒体多种脱氢酶功能受阻，从而导致脂肪酸、支链氨基酸、维生素B及能量代谢障碍。
疾病分型
本病还可根据发病时间及是否伴有先天畸形分为3型：
诊断与鉴别诊断
GA2型患者临床表型高度异质，缺乏特异的症状体征，因此临床诊断、分型及鉴别诊断较为困难，尤其在疾病稳定期和无症状期。应及早进行血液酯酰肉碱谱、尿液有机酸和基因分析，争取早期诊断。GA2的脑部MRI表现不特异，可表现为脑室旁白质脱髓鞘或类似于多发性硬化的白质病变、脑积水等。生化检测可有转氨酶、心肌酶谱升高、低酮性低血糖、高乳酸、血氨增高；尿中戊二酸、乙基丙二酸、2-羟基戊二酸、异戊酸、己二酸、辛二酸、癸二酸、2-羟基丁酸、5-羟基己酸等大量二羧酸和羟基酸增高，血中短、中、长链脂酰基肉碱（C4-C18）增高强烈提示本病。但需注意，轻度或间歇期患者有机酸尿症几乎不明显，需进一步基因分析。
急性发作期可有低酮性低血糖、代谢性酸中毒，易与其他有机酸血症、尿素循环障碍相混淆，需血尿代谢分析鉴别；仅以肌肉和肝脏受累为主要临床表现时需要与其他代谢性肌病、肝病相鉴别，如线粒体肌病、糖原累积病等。
GA2临床表型复杂多样，我们需要从血尿代谢报告做出准确的判断，进而进行基因确诊。现从实际病例看一下。
GA2患者尿代谢报告
在该患者的尿代谢有机酸分析中我们可以看出，尿戊二酸、乙基丙二酸、2-羟基戊二酸、3-羟基戊二酸、己二酸、庚二酸、辛烯二酸、辛二酸、2-羟基丁酸浓度显著增高。应考虑到GA2的可能。
我们再看一下该患者的血氨基酸和肉碱谱变化。
GA2患者血氨基酸和肉碱谱检查报告
在该患者的血氨基酸和酯酰肉碱谱检查分析中我们可以看出：血己酰肉碱（C6）、辛酰肉碱（C8）、癸酰肉碱（C10）、十二碳酰肉碱（C12）、十二碳烯酰肉碱（C12：1）、十四碳烯酰肉碱（C14：1）、十四碳二烯酰肉碱（C14：2）、C8/C2明显增高，提示GA2的可能。
高度怀疑患儿为GA2之后，我们为了进一步的基因确诊，需进一步相关基因测序检测。
ETFDHc.67GA（p.A23T）杂合改变母源
从该基因检测报告我们可以看出，患者在ETFDH基因发现一个来自于母亲的错义突变，但该基因所致GA2为常染色体隐性遗传病，那么我么是否可以最终确诊呢？
为了进一步确诊，我们对患儿该基因做了拷贝数变异分析，发现ETFDH基因4-6号外显子区域存在杂合缺失，因此结合已经发现的另一等位基因存在错义突变，可认定该基因为致病基因。
因此，我们综合患者的临床表型、血尿代谢分析及基因检测报告最终做出了疾病诊断。
治疗
急性发作期
限制脂肪、蛋白质摄入，给予高热量饮食或静脉输注葡萄糖，抑制分解代谢、促进合成代谢，减少酸性代谢产物的产生，同时给予左旋肉碱和甘氨酸以促进有毒酸性代谢产物的排出，尽快纠正代谢性酸中毒。
稳定期
避免空腹，低脂、低蛋白及高碳水化合物饮食。多数研究显示，大剂量维生素B2（核黄素）-mg/d治疗可完全纠正维生素B2反应性患者的临床症状及生化紊乱，早期治疗预后较好；研究还认为部分患者可同时给予辅酶Q10和左旋肉碱治疗。
预后
GA2患者的预后与发病年龄、临床表型有关，新生儿期发作型表型较重，预后较差，多于1岁以内死亡；部分迟发型患者大剂量维生素B2治疗效果好。
欢迎下期《血尿代谢报告一点通——丙酸血症》！
往期回顾
血尿代谢报告一点通——走进戊二酸尿症1型
血尿代谢报告一点通——苯丙酮尿症知多少
血尿代谢报告一点通——甲基丙二酸尿症的那些事儿
血尿代谢报告一点通——概论
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